Ανακάλυψη μηχανισμού επιδιόρθωσης DNA σε καρκινικά πρωτεϊνικά στοιχεία
Μια ομάδα ερευνητών έχει καταφέρει να αποτυπώσει τις πιο λεπτομερείς δομικές εικόνες που έχουμε στη διάθεσή μας για τη διαδικασία επιδιόρθωσης DNA, που σχετίζεται με συγκεκριμένες πρωτεΐνες. Αυτή η ανακάλυψη υπόσχεται να αποκαλύψει τρόπους για να περιοριστούν οι επιπτώσεις των μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA1 και BRCA2, που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών.
Ο ρόλος της πρωτεΐνης RAD52
Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η πρωτεΐνη RAD52 στους ανθρώπους εκτελεί επιδιορθώσεις DNA σε καρκινικά κύτταρα που στερούνται της φυσιολογικής λειτουργίας των γονιδίων BRCA, επιτρέποντας στα κύτταρα αυτά να επιβιώνουν και να αναπαράγονται. Αυτή η ικανότητα υποδεικνύει ότι το μπλοκάρισμα του RAD52 θα μπορούσε ενδεχομένως να οδηγήσει στην εξόντωση αυτών των καρκινικών κυττάρων. Όμως, η πλήρης κατανόηση των δραστηριοτήτων του RAD52 είναι απαραίτητη για να επιτευχθεί αυτό, γεγονός που αποδείχθηκε δύσκολο με τις πιο προηγμένες τεχνικές.
Εξερεύνηση του πρωτεϊνικού μηχανισμού
Η ερευνητική ομάδα στράφηκε στο προγονικό πρωτεϊνικό Mgm101 από μιτοχόνδρια ζύμης, όπου παρατηρήθηκαν κρίσιμα στάδια της διαδικασίας επιδιόρθωσης DNA, γνωστής ως μονήρη επιδιορθωτική σύνδεση. Αυτή η κατανόηση του τρόπου που οι πρωτεΐνες αυτά δεσμεύονται σε αλυσίδες DNA και τις επανασυνδέουν μετά από διάσπαση, προσφέρει νέες προοπτικές για στοχεύσεις φαρμάκων που θα μπορούσαν να σταματήσουν τη διαδικασία σε καρκινικά κύτταρα που ενισχύονται από μεταλλαγμένα γονίδια BRCA.
Σημαντικά ευρήματα
«Αυτός είναι ακόμα ένας προτεινόμενος μηχανισμός: απλά και μόνο επειδή βλέπουμε αυτές τις φωτογραφίες της διαδικασίας δεν σημαίνει ότι γνωρίζουμε όλες τις λεπτομέρειες, αλλά έχουμε τις καλύτερες λήψεις που έχουμε για κάθε πρωτεΐνη που εκτελεί αυτή τη μονήρη επιδιόρθωση», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας Charles Bell, καθηγητής βιοχημείας και φαρμακολογίας στο Ohio State University College of Medicine. «Αυτό εστιάζει τις στρατηγικές μας για την ανάπτυξη φαρμάκων.»
Η συνεργασία στην έρευνα
Η ερευνητική ομάδα του Bell συνεργάστηκε με την ομάδα της Vicki Wysocki, καθηγήτριας στο Ohio State και επικεφαλής της Σχολής Χημείας και Βιοχημείας στο Georgia Institute of Technology. Η Wysocki ειδικεύεται στη native μαζική φασματομετρία και στη μαζική φωτομετρία, χρησιμοποιώντας φως για να μετρήσει τις μάζες των συμπλόκων πρωτεΐνης-DNA. Αυτές οι μέθοδοι απέδειξαν ότι το Mgm101 συγκροτείται από έναν μονόμερο σε μια μεγάλη πολυένθετη μοριακή δομή, που ονομάζεται 19-mer, ουσιαστικά, μια ζώνη που αποτελείται από 19 αντίγραφα της πρωτεΐνης.
Συμπεράσματα και προοπτικές
Η υψηλής ανάλυσης δομές αποκάλυψαν πολλαπλές φάσεις της διαδικασίας: η 19-mer ζώνη με έναν μόνο βραχίονα DNA συνδεδεμένο, με τον δεύτερο βραχίονα στη θέση του για επιδιόρθωση, και μετά την απελευθέρωση του επιδιορθωμένου DNA, που εμφανίζεται ως η κλασική διπλή έλικα. «Η δομή του RAD52 έχει καθοριστεί με μονήρη αλυσίδα DNA, αλλά όχι με τις δύο αλυσίδες που προσπαθεί να επιδιορθώσει», τόνισε ο Bell. Με αυτά τα νέα δεδομένα, η ερευνητική κοινότητα ελπίζει ότι θα ανοίξουν νέοι δρόμοι στην ανάπτυξη θεραπευτικών παρεμβάσεων για καρκινικά κύτταρα.
