Υπόσχεση από νέο πενταπλό αγωνιστή για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και του διαβήτη τύπου 2

Τα τελευταία χρόνια έχει αναπτυχθεί έντονος ενθουσιασμός γύρω από μια νέα κατηγορία φαρμάκων που σχετίζονται με τις ινκρετίνες, όπως οι αναστολείς του γλυκαγόνης (μονοαγωνιστές όπως η σεμαγλουτίδη) και οι διπλοί αγωνιστές που συνδυάζουν γλυκόζη-εξαρτώμενους ινσουλινοτροπικούς πολυπεπτίδες (GIP) και υποδοχείς GLP-1 (διπλοί αγωνιστές όπως η τυρζεπτατίδη). Δισεκατομμύρια δολάρια επενδύονται στην έρευνα για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας που να επιδεικνύουν ισχυρότερες επιδράσεις και να μειώνουν τα προφίλ παρενεργειών.

Η ανάπτυξη του πενταπλού αγωνιστή

Ο ενθουσιασμός δεν περιορίζεται μόνο στους υπάρχοντες μονο- και διπλούς αγωνιστές. Σε μια συνεδρία στο φετινό Ετήσιο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Μελέτη του Διαβήτη στη Βιέννη, ερευνητές όπως η Δρ. Δανιέλα Λισκιέβιτς (Ινστιτούτο Διαβήτη και Παχυσαρκίας, Helmholtz Zentrum München, Γερμανία) συζητούν την ανάπτυξη ενός νέου πενταπλού αγωνιστή. Ο συγκεκριμένος παράγοντας ονομάζεται πενταπλός αγωνιστής επειδή, μαζί με τους αγωνιστές GLP-1R και GIPR, περιλαμβάνει μια μόρια που ονομάζεται λανοφιμπρανός, το οποίο ενεργοποιεί τρεις διαφορετικούς υποδοχείς PPAR – όλους εμπλεκόμενους στη ρύθμιση της ενέργειας – τους άλφα, δέλτα και γάμμα παραλλαγές (ισομορφές). Έτσι, συνολικά υπάρχουν πέντε αγωνιστές.

Τα οφέλη του πενταπλού αγωνιστή

Στην παρουσίαση, η Δρ. Λισκιέβιτς εξηγεί την τρέχουσα ανάπτυξη των πενταπλών αγωνιστών GLP-1R/GIPR/Pan-PPAR. Τα φάρμακα για τη βελτίωση της μεταβολικής δυσλειτουργίας που σχετίζεται με την παχυσαρκία είναι σε άνοδο, με την μονομοριακή συνεργασία GLP-1R:GIPR να αναδεικνύεται ως η πιο αποτελεσματική προσέγγιση για τη διαχείριση της παχυσαρκίας και του διαβήτη τύπου 2. Η αποστολή τους είναι να ενισχύσουν περαιτέρω τα μεταβολικά οφέλη της συνεργασίας GLP-1R:GIPR, και η Δρ. Λισκιέβιτς αναφέρει το σχεδιασμό και την προκλινική αξιολόγηση του νέου μονομοριακού πενταπλού αγωνιστή. Αυτή η καινοτόμος θεραπεία συνδυάζει τις επιδράσεις μείωσης του σωματικού βάρους και μείωσης του σακχάρου στο αίμα της συνεργασίας GLP-1R:GIPR με τις ιδιότητες ευαισθητοποίησης στην ινσουλίνη και αντι-δισλιπιδαιμίας του PPAR.

Η Δρ. Λισκιέβιτς εξηγεί ότι οι PPAR είναι κύριοι ρυθμιστές του μεταβολισμού που εκφράζονται σε βασικούς μεταβολικούς ιστούς. Ο PPAR-γ προάγει τη διαφοροποίηση του λιπώδους ιστού και την αποθήκευση λιπιδίων, βελτιώνοντας έτσι την συστηματική ευαισθησία στην ινσουλίνη. Ο PPAR-α είναι έντονα εκφρασμένος στο ήπαρ, την καρδιά και τους μύες, όπου προάγει την οξείδωση των λιπαρών οξέων και μειώνει τα κυκλοφορούντα τριγλυκερίδια. Ο PPAR-δ ενισχύει τη χρησιμοποίηση των λιπαρών οξέων και την ενεργειακή δαπάνη, συμβάλλοντας έτσι στη βελτίωση του μεταβολισμού των λιπαρών και της γλυκόζης. Στο σχεδιασμό μας, επιλέξαμε τον λανοφιμπρανό, έναν παν-PPAR αγωνιστή που ενεργοποιεί και τις τρεις ισομορφές PPAR. Ο λανοφιμπρανός είναι αυτή τη στιγμή σε κλινικές δοκιμές Φάσης III για τη νόσο του ήπατος που σχετίζεται με μεταβολική δυσλειτουργία (MASLD), γνωστή προηγουμένως ως μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) και έχει αποδείξει ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας.

Η στοχευμένη παράδοση του παν-PPAR αγωνιστή περιορίζεται σε κύτταρα που εκφράζουν υποδοχείς για είτε GIP είτε GLP-1, εξασφαλίζοντας ακριβή δράση. Η επιστήμη είναι αρκετά περίπλοκη – οι PPAR είναι πυρηνικοί υποδοχείς, ενώ οι GLP-1R και GIPR είναι υποδοχείς κυτταρικής μεμβράνης. Χάρη στο γεγονός ότι η θεραπεία είναι ένα μόνο μόριο και όχι συνδυαστική θεραπεία, ο πυρηνικός ορμονικός παράγοντας (λανοφιμπρανός) δεν διανέμεται σε όλο το σώμα, αλλά μόνο σε κύτταρα που εκφράζουν τους υποδοχείς επιφάνειας για GLP-1 και GIP. Μετά την σύνδεση στους υποδοχείς GLP-1R / GIP, το σύμπλεγμα εισέρχεται στο κύτταρο και ο PPAR αγωνιστής απελευθερώνεται μέσα, όπου μπορεί να ταξιδέψει στον πυρήνα και να ασκήσει τη δράση του.

Αυτή η πρώιμη εργασία διεξάγεται σε μοντέλα ποντικών, για να δοκιμάσει τις ιδιότητες σήμανσης του νέου παράγοντα. Ο πενταπλός αγωνιστής δείχνει ισχυρές επιδράσεις τόσο σε μοντέλο παχυσαρκίας που προκαλείται από δίαιτα όσο και σε γενετικά προκαλούμενο μοντέλο παχυσαρκίας και διαβήτη.