Στρατηγικές για την αντιμετώπιση της αντοχής στα φάρμακα στον καρκίνο του πνεύμονα
Δύο συναφείς μελέτες που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Cancer Research από επιστήμονες του Moffitt Cancer Center, αναδεικνύουν διαφορετικές αλλά συμπληρωματικές προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση της αντοχής στα φάρμακα στον καρκίνο του πνεύμονα με μετάλλαξη KRAS G12C. Οι γονίδια RAS παράγουν πρωτεΐνες που λειτουργούν ως διακόπτες για την ανάπτυξη των κυττάρων. Σε υγιή κύτταρα, αυτό βοηθά στη ρύθμιση της φυσιολογικής λειτουργίας των ιστών. Ωστόσο, όταν το RAS μεταλλάσσεται, ειδικά σε καρκίνους όπως ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, μπορεί να παραμείνει σε κατάσταση «ενεργοποίησης», οδηγώντας σε ανεξέλεγκτη ανάπτυξη όγκων. Η μετάλλαξη KRAS G12C είναι μία από τις πιο συχνές και επιθετικές. Σύμφωνα με την Lung Cancer Foundation of America, περίπου το 15–25% των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα φέρουν μετάλλαξη KRAS, με τον υποτύπο G12C να είναι ο πιο κοινός, ανευρίσκεται σε περίπου 10–14% των περιπτώσεων.
Ανακαλύψεις και στρατηγικές παρέμβασης
Η πρώτη μελέτη αποκαλύπτει ότι οι όγκοι μπορούν να επανενεργοποιήσουν τη σήμανση RAS για να αποφύγουν τους αναστολείς KRAS G12C, αλλά οι αναστολείς επόμενης γενιάς RAS(ON) μπορούν να μπλοκάρουν αυτή την απόδραση και να αποκαταστήσουν τον έλεγχο του όγκου. Η δεύτερη μελέτη δείχνει ότι η στόχευση των CDK12/13, βασικών ρυθμιστών της επιδιόρθωσης του DNA και της μίτωσης, μπορεί να καθυστερήσει ή να αποτρέψει την αντοχή και να σκοτώσει επιλεκτικά τα ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα. Αυτές οι ανακαλύψεις προσφέρουν μια διπλή στρατηγική για τη διεύρυνση της απόκρισης στη θεραπεία και τη βελτίωση των αποτελεσμάτων για τους ασθενείς.
Σημαντικά ευρήματα και προοπτικές
Σημαντικά ευρήματα περιλαμβάνουν ότι οι όγκοι που υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς KRAS G12C συχνά επανενεργοποιούν τη σήμανση RAS μέσω πολλαπλών μηχανισμών αντοχής. Οι αναστολείς RAS(ON), όπως ο RMC-7977, μπορούν να μπλοκάρουν τόσο τον μεταλλαγμένο όσο και τον φυσιολογικό RAS, κλείνοντας αυτές τις διαφυγές. Η αντοχή συνοδεύεται επίσης από αυξημένη ευαισθησία στους αναστολείς CDK12/13, οι οποίοι διαταράσσουν την επιδιόρθωση του DNA και προκαλούν μιτωτική αναστολή. Η συνδυασμένη θεραπεία με αναστολείς KRAS και CDK12/13 καθυστέρησε την αντοχή και θα μπορούσε να ξεπεράσει τους μηχανισμούς αντοχής που δεν εξαρτώνται από το RAS. Αυτές οι μελέτες προσφέρουν έναν προκλινικό χάρτη για νέες κλινικές δοκιμές που στοχεύουν στην επέκταση της διάρκειας της θεραπείας με στόχο το KRAS.
Η αντοχή στους αναστολείς KRAS G12C αποτελεί μια κρίσιμη πρόκληση, καθώς αυτές οι θεραπείες έχουν αλλάξει το παιχνίδι, αλλά τα οφέλη τους συχνά δεν διαρκούν. Οι όγκοι βρίσκουν τρόπους να επανενεργοποιήσουν τις οδούς ανάπτυξης ή να προσαρμοστούν μέσω μη γενετικών μηχανισμών, καθιστώντας την αντοχή συχνή. Οι αναστολείς RAS(ON) στοχεύουν την ενεργή κατάσταση του RAS, επιτρέποντας στους ερευνητές να κλείσουν όχι μόνο την αρχική μεταλλαγή, αλλά και τον φυσιολογικό RAS, που οι όγκοι συχνά χρησιμοποιούν ως εναλλακτική λύση. Αυτό βοηθά να κλείσουν οι διαφυγές.
Συνδυάζοντας τις προσεγγίσεις, η θεραπεία με αναστολείς KRAS G12C σε συνδυασμό με την αναστολή CDK12/13 καθυστέρησε ή απέτρεψε την εμφάνιση αντοχής σε κυτταρικές καλλιέργειες και ζωικά μοντέλα, επεκτείνοντας τη διάρκεια της απόκρισης στη θεραπεία. Αυτές οι δύο μελέτες παρέχουν έναν πιο σαφή χάρτη για τη μετάφραση στην κλινική πράξη, εστιάζοντας στην κατανόηση των ακριβών μηχανισμών αντοχής, ώστε οι συνδυασμοί φαρμάκων να μπορούν να παραδοθούν κατάλληλα για να ξεπεράσουν την ανθεκτική κατάσταση.
Οι μελέτες υποστηρίχθηκαν από το National Cancer Institute και το State of Florida Bankhead Coley Grant.
