Σχεδίαση πρωτεϊνών με μοναδικές ιδιότητες μέσω μηχανικής μάθησης
Στη συνθετική και δομική βιολογία, οι πρόοδοι στην τεχνητή νοημοσύνη έχουν οδηγήσει σε σημαντικές εξελίξεις στη σχεδίαση νέων πρωτεϊνών με συγκεκριμένες λειτουργίες, όπως αντισώματα και παράγοντες πήξης του αίματος, αξιοποιώντας υπολογιστές για την ακριβή πρόβλεψη της τρισδιάστατης δομής οποιασδήποτε ακολουθίας αμινοξέων.
Ωστόσο, η δομή σχεδόν του 30% όλων των πρωτεϊνών που εκφράζονται από το ανθρώπινο γονιδίωμα είναι δύσκολη να προβλεφθεί, ακόμη και από τα πιο ισχυρά εργαλεία τεχνητής νοημοσύνης, όπως το βραβευμένο με Νόμπελ AlphaFold. Αυτές οι λεγόμενες «ενδογενώς αποδιοργανωμένες πρωτεΐνες» δεν αποκτούν ποτέ μια σταθερή μορφή, αλλά συνεχώς αλλάζουν, παίζοντας καθοριστικό ρόλο σε πολλές βιολογικές λειτουργίες, όπως η διασύνδεση μορίων, η αίσθηση ή η σηματοδότηση. Η εγγενής αστάθεια τους, ωστόσο, καθιστά δύσκολη τη σχεδίασή τους από το μηδέν.
Νέα μέθοδος μηχανικής μάθησης
Μια ομάδα από το Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) και το Northwestern University παρουσίασε μια νέα μέθοδο μηχανικής μάθησης που μπορεί να σχεδιάσει ενδογενώς αποδιοργανωμένες πρωτεΐνες με προσαρμοσμένες ιδιότητες. Αυτή η εργασία ανοίγει νέους δρόμους για την κατανόηση αυτών των μυστηριωδών βιομορίων και ενδεχομένως νέες προοπτικές για τις αιτίες και τις θεραπείες ασθενειών.
Η έρευνα δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Computational Science και συντονίστηκε από τον μεταπτυχιακό φοιτητή του SEAS, Ryan Krueger, και τον πρώην NSF-Simons QuantBio Fellow, Krishna Shrinivas, ο οποίος είναι τώρα βοηθός καθηγητής στο Northwestern, σε συνεργασία με τον Michael Brenner, Καθηγητή Εφαρμοσματικής Μαθηματικής και Φυσικής στο SEAS.
Σημασία των ενδογενώς αποδιοργανωμένων πρωτεϊνών
Ο Shrinivas ανέφερε ότι το ενδιαφέρον του για τη μελέτη των ενδογενώς αποδιοργανωμένων πρωτεϊνών προήλθε από το γεγονός ότι είναι εκτός εμβέλειας των τρεχουσών μεθόδων βασισμένων σε τεχνητή νοημοσύνη, όπως το AlphaFold της Google DeepMind, για την πρόβλεψη και σχεδίαση πρωτεϊνών με ξεχωριστές διαμορφώσεις. Ωστόσο, αυτές οι αποδιοργανωμένες πρωτεΐνες είναι σημαντικές για πολλές θεμελιώδεις πτυχές της βιολογίας, και είναι γνωστό ότι οι μεταλλάξεις σε αυτές τις πρωτεΐνες σχετίζονται με ασθένειες όπως ο καρκίνος και η νευροεκφύλιση. Ένα παράδειγμα αποδιοργανωμένης πρωτεΐνης είναι η άλφα-συνουκλεΐνη, η οποία έχει συνδεθεί με την ασθένεια Πάρκινσον και άλλες παθήσεις.
Για να σχεδιάσουν ενδογενώς αποδιοργανωμένες πρωτεΐνες για συνθετικές ή θεραπευτικές χρήσεις, ο Shrinivas δήλωσε: “χρειαστήκαμε είτε να αναπτύξουμε καλύτερα μοντέλα τεχνητής νοημοσύνης, είτε να βρούμε έναν τρόπο να αξιοποιήσουμε τα φυσικά μοντέλα, όπου όχι μόνο έχουμε καλές προβλέψεις, αλλά έχουμε και τη φυσική δωρεάν”.
Η μελέτη περιγράφει μια υπολογιστική μέθοδο που υποστηρίζεται από αλγορίθμους που μπορούν να εκτελούν “αυτόματη διαφοροποίηση”, δηλαδή αυτόματη υπολογιστική εκτίμηση παραγώγων – άμεσες ταχύτητες αλλαγής – προκειμένου να επιλεγούν λογικά ακολουθίες πρωτεϊνών με επιθυμητές συμπεριφορές ή ιδιότητες. Η τεχνική αυτή είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο εργαλείο για την βαθιά μάθηση και την εκπαίδευση νευρωνικών δικτύων, αλλά ο Brenner και το εργαστήριό του ήταν από τους πρώτους που αναγνώρισαν άλλες πιθανές χρήσεις, όπως η βελτιστοποίηση φυσικών προσομοιώσεων μοριακής δυναμικής.
Με την αυτόματη διαφοροποίηση, οι ερευνητές μπόρεσαν να εκπαιδεύσουν έναν υπολογιστή να αναγνωρίζει πώς μικρές αλλαγές στις ακολουθίες πρωτεϊνών – ακόμη και αλλαγές σε ένα μόνο αμινοξύ – επηρεάζουν τις τελικές επιθυμητές ιδιότητες των πρωτεϊνών. Παρομοίασαν τη μέθοδό τους με μια πολύ ισχυρή μηχανή αναζήτησης για ακολουθίες αμινοξέων που πληρούν τα κριτήρια που απαιτούνται για να εκτελέσουν μια λειτουργία – ας πούμε, μία που δημιουργεί βρόχους ή συνδέσεις, ή μπορεί να ανιχνεύσει διάφορα πράγματα στο περιβάλλον.
“Δεν θέλαμε να χρειαστεί να πάρουμε πολλά δεδομένα και να εκπαιδεύσουμε ένα μοντέλο μηχανικής μάθησης για να σχεδιάσουμε πρωτεΐνες. Θέλαμε να αξιοποιήσουμε τις υπάρχουσες, επαρκώς ακριβείς προσομοιώσεις για να μπορέσουμε να σχεδιάσουμε πρωτεΐνες στο επίπεδο αυτών των προσομοιώσεων”.
Ryan Krueger, Μεταπτυχιακός Φοιτητής, Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences
Η μέθοδος αξιοποιεί ένα παραδοσιακό πλαίσιο εκπαίδευσης νευρωνικών δικτύων που ονομάζεται βελτιστοποίηση βάσει κλίσης για να προσδιορίσει νέες ακολουθίες πρωτεϊνών με αποτελεσματικότητα και ακρίβεια. Ως αποτέλεσμα, οι πρωτεΐνες που σχεδίασαν οι ερευνητές είναι “διαφοροποιήσιμες”, δηλαδή δεν είναι απλώς οι καλύτερες εκτιμήσεις που προβλέπονται από την τεχνητή νοημοσύνη, αλλά βασίζονται σε προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής, χρησιμοποιώντας πραγματική φυσική, που λαμβάνουν υπόψη πώς οι πρωτεΐνες λειτουργούν πραγματικά.
