Σχεδίαση παραλλαγών του παράγοντα IX για διαχείριση της αιμοφιλίας Β
Η αποτελεσματική πήξη του αίματος είναι κρίσιμη για την ανακοπή της αιμορραγίας μετά από βλάβη στα αιμοφόρα αγγεία. Ωστόσο, αυτή η διαδικασία μπορεί να είναι αναποτελεσματική σε ορισμένα άτομα λόγω κληρονομικών παραγόντων. Η αιμοφιλία Β, για παράδειγμα, προκαλείται από έλλειψη του παράγοντα πήξης IX (FIX), γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε παρατεταμένη αιμορραγία μετά από τραυματισμούς ή χειρουργικές επεμβάσεις. Οι ασθενείς με αιμοφιλία Β συχνά υποβάλλονται σε θεραπεία με ανασυνδυασμένο FIX ως θεραπεία αντικατάστασης, και αν και αυτή η προσέγγιση έχει βελτιώσει τη θεραπεία της αιμοφιλίας Β, οι μισές ζωές των εγκεκριμένων προϊόντων είναι μόλις 3-4 ημέρες, απαιτώντας συχνές ενέσεις. Ως εκ τούτου, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για προϊόντα ανασυνδυασμένου FIX με αυξημένη μισή ζωή στο πλάσμα που επιτρέπουν λιγότερες δόσεις.
Νέες παραλλαγές FIX με βελτιωμένα χαρακτηριστικά
Στη τρέχουσα μελέτη, τα εργαστήρια του Καθηγητή Jan Terje Andersen στο Πανεπιστήμιο του Όσλο και των Alessio Branchini/Mirko Pinotti στο Πανεπιστήμιο της Φεράρας (Ιταλία) παρουσιάζουν το σχεδιασμό και την χαρακτηριστική αξιολόγηση παραλλαγών του ανθρώπινου FIX που συνδέονται με αλβουμίνη, οι οποίες επιδεικνύουν μοναδικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Αυτή η πρόοδος κατέστη δυνατή χάρη στη χρήση μιας μηχανικά σχεδιασμένης παραλλαγής ανθρώπινης αλβουμίνης με τρεις υποκαταστάσεις αμινοξέων, E505Q/T527M/K573P (QMP), η οποία έχει αυξημένη pH-εξαρτώμενη σύνδεση με τον υποδοχέα Fc (FcRn), έναν κυτταρικό υποδοχέα κρίσιμο για την ομοιόσταση της αλβουμίνης. Αυτή η παραλλαγή αλβουμίνης συνδέθηκε με μηχανικά σχεδιασμένες παραλλαγές FIX, και τα προκύπτοντα μόρια αποδείχθηκε ότι έχουν επεκταμένες αλλά διαφορετικές μισές ζωές στο πλάσμα.
Επιπτώσεις των τροποποιήσεων στη θεραπεία
Η υπερδραστική υποκατάσταση αμινοξέος FIX R338L (Padua) ενσωματώθηκε μαζί με μια επιπλέον τροποποίηση που επηρεάζει την αλληλεπίδραση του FIX με το εξωαγγειακό κολλαγόνο IV. Συγκεκριμένα, μια λυσίνη (K5) αντικαταστάθηκε με αλανίνη (K5A) ή αργινίνη (K5R). Αυτό ρυθμίζει την ικανότητα σύνδεσης μεταξύ του FIX και του κολλαγόνου IV, με την K5A να μειώνει και την K5R να ενισχύει την αλληλεπίδραση. Σημαντικά, η υποκατάσταση Padua αντισταθμίζει τη μειωμένη δραστηριότητα της παραλλαγής K5A, καθώς παρατηρήθηκε υπερδραστηριότητα σε όλες τις συνθέσεις FIX που περιέχουν FIX Padua. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι μηχανικά σχεδιασμένες παραλλαγές FIX αποκόπτονται αποτελεσματικά από την αλβουμίνη κατά την ενεργοποίηση από το FXIa, γεγονός που είναι απαραίτητο για την βέλτιστη δραστηριότητα πήξης του FIX.
Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν τη χρήση των μηχανικά σχεδιασμένων παραλλαγών αλβουμίνης (QMP)-συνδεδεμένων Padua K5A και Padua K5R ως υπερδραστικές επιλογές για βραχυπρόθεσμη ή μακροπρόθεσμη θεραπεία, παρέχοντας ευκαιρίες για εξατομικευμένη θεραπεία αντικατάστασης της αιμοφιλίας Β. Πριν από τις εξελίξεις στη θεραπεία, οι ασθενείς με αιμοφιλία Β – ιδιαίτερα αυτοί με σοβαρές περιπτώσεις – αντιμετώπιζαν σημαντικά μειωμένη προσδόκιμη ζωή, συχνά υποκύπτοντας σε επιπλοκές όπως ανεξέλεγκτες ενδοκρανιακές αιμορραγίες ή αιμορραγίες στις αρθρώσεις πριν φτάσουν στην ενηλικίωση. Ωστόσο, σημαντικές βιοτεχνολογικές ανακαλύψεις κατά τη διάρκεια των δεκαετιών έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη βελτιωμένων θεραπειών αντικατάστασης που είναι ικανές να διαχειρίζονται αποτελεσματικά την ασθένεια. Παρά αυτές τις προόδους, παραμένει μια σημαντική ευκαιρία για τη βελτίωση του σχεδιασμού των προϊόντων FIX, ιδιαίτερα για τη βελτίωση της προσκόλλησης σε προφυλακτικά σχήματα που απαιτούν συχνές ενέσεις.
