Πώς ο χρόνος εμφάνισης γενετικής μετάλλαξης επηρεάζει την επιθετικότητα της παιδικής λευχαιμίας
Μια ομάδα ερευνητών από το Icahn School of Medicine στο Mount Sinai αποκάλυψε γιατί παιδιά με την ίδια γενετική μετάλλαξη που προκαλεί λευχαιμία μπορεί να έχουν δραματικά διαφορετικά αποτελέσματα: η διαφορά έγκειται στο πότε εμφανίζεται η μετάλλαξη κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης.
Η σημασία της χρονικής στιγμής
Η μελέτη, που ηγήθηκε ο Δρ. Ελβίν Βάγκενμπλαστ, αναπληρωτής καθηγητής Ογκολογικών Επιστημών και Παιδιατρικής, δημοσιεύθηκε αυτή την εβδομάδα στο περιοδικό Cancer Discovery, που εκδίδεται από την Αμερικανική Ένωση για την Έρευνα του Καρκίνου. Σύμφωνα με τα ευρήματα, η λευχαιμία που ξεκινά πριν από τη γέννηση είναι συχνά πιο επιθετική, αναπτύσσεται ταχύτερα και είναι πιο δύσκολη στη θεραπεία. Αυτή η ανακάλυψη προσθέτει μια νέα διάσταση στην ακριβή ιατρική για την παιδική λευχαιμία.
Η έρευνα και τα ευρήματα
Ο Δρ. Βάγκενμπλαστ και η ομάδα του στο Wagenblast Lab επιχείρησαν να απαντήσουν σε ένα κεντρικό ερώτημα: πώς μπορεί ένα φυσιολογικό βλαστοκύτταρο του αίματος να μετατραπεί σε καρκινικό. Χρησιμοποιώντας προηγμένες μεθόδους γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR/Cas9 σε ανθρώπινα βλαστοκύτταρα του αίματος, δημιούργησαν μοντέλα που αναπαριστούν διάφορα στάδια ανάπτυξης της οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας, ενός από τους πιο επιθετικούς τύπους καρκίνου του αίματος.
Η ομάδα χρησιμοποίησε την τεχνολογία CRISPR για να προκαλέσει την παραγωγή του ογκοπρωτεϊνικού συμπλέγματος NUP98::NSD1, που προκύπτει από την ανώμαλη συγχώνευση δύο γονιδίων, σε βλαστοκύτταρα του αίματος από διάφορα αναπτυξιακά στάδια, από την προγεννητική περίοδο μέχρι την ενηλικίωση. Αυτή η προσέγγιση δημιούργησε το πρώτο ανθρωποποιημένο πειραματικό μοντέλο που παρακολουθεί πώς η ίδια μετάλλαξη συμπεριφέρεται διαφορετικά ανάλογα με το πότε εμφανίζεται στη ζωή.
Σημαντικά ευρήματα για την κλινική πρακτική
Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά: τα βλαστοκύτταρα που παράγονται κατά την προγεννητική ανάπτυξη μετατράπηκαν εύκολα σε λευχαιμία, δημιουργώντας μια ιδιαίτερα επιθετική και πιο πρωτόγονη μορφή της νόσου. Αντίθετα, τα βλαστοκύτταρα που παράγονται μετά τη γέννηση απαιτούσαν επιπλέον μεταλλάξεις για να γίνουν καρκινικά. Οι λευχαιμίες που προέρχονται από προγεννητικά βλαστοκύτταρα ήταν πιο αδρανείς και εξαρτώνταν από συγκεκριμένες πηγές ενέργειας που σχετίζονται με την καρκινική κατάσταση, οι οποίες δεν παρατηρήθηκαν στις λευχαιμίες που προήλθαν αργότερα στη ζωή.
Αν και αυτά τα προγεννητικά βλαστοκύτταρα ήταν πιο αδρανή, αυτή η κατάσταση τους καθιστά πιο δύσκολα να εξοντωθούν με τις τυπικές θεραπείες, εξηγώντας γιατί οι λευχαιμίες που προέρχονται από την προγεννητική περίοδο είναι πιο επιθετικές, παρά την ταυτόχρονη γενετική τους σύνθεση.
Αναλύοντας δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από τα μοντέλα τους, οι ερευνητές εντόπισαν μια προγεννητική υπογραφή γονιδίων που προβλέπει αν η λευχαιμία ενός παιδιού πιθανότατα ξεκίνησε πριν από τη γέννηση. Αυτή η υπογραφή συσχετίστηκε ισχυρά με σημαντικά χειρότερες κλινικές εκβάσεις.
Η εργασία αυτή μας διδάσκει ότι η ηλικία έχει σημασία σε κυτταρικό επίπεδο. Η ίδια μετάλλαξη συμπεριφέρεται πολύ διαφορετικά ανάλογα με το πότε συμβαίνει. Η κατανόηση αυτού του φαινομένου μας παρέχει έναν νέο τρόπο να εντοπίσουμε τους ασθενείς υψηλού κινδύνου και να προσαρμόσουμε τις θεραπείες που ξεπερνούν τις τυπικές γενετικές κατηγορίες.
Η ομάδα δοκίμασε θεραπείες κατά των πιο επιθετικών λευχαιμικών βλαστοκυττάρων και ανακάλυψε ότι αυτά τα κύτταρα είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στη βενετοκλάξ, ένα φάρμακο που έχει εγκριθεί από τον FDA και χρησιμοποιείται ήδη στην κλινική. Συνδυασμοί που περιλάμβαναν τη βενετοκλάξ, μαζί με τυπική χημειοθεραπεία, μείωσαν σημαντικά την επιθετικότητα στα πειραματικά μοντέλα.
«Αυτά τα ευρήματα παρέχουν στους κλινικούς ιατρούς μηχανιστική υποστήριξη για τη χρήση συνδυασμών βενετοκλάξ σε οξεία μυελοειδή λευχαιμία με αναδιάταξη NUP98, ιδιαίτερα σε νεότερους ασθενείς των οποίων η νόσος πιθανότατα ξεκίνησε πριν από τη γέννηση», δήλωσε ο Δρ. Βάγκενμπλαστ.
Η κατανόηση του πότε ξεκινά η λευχαιμία μπορεί να βοηθήσει τους γιατρούς να επιλέξουν πιο αποτελεσματικές θεραπείες νωρίτερα, μειώνοντας τις δοκιμές και τα λάθη και αποτρέποντας την αντίσταση και την υποτροπή αργότερα. Συνολικά, η μελέτη αυτή αλλάζει τον τρόπο που οι επιστήμονες κατανοούν τον παιδικό καρκίνο. Η χρονική στιγμή της πρώτης μετάλλαξης δεν είναι μια λεπτομέρεια, αλλά θεμελιωδώς επηρεάζει τη βιολογία της νόσου, την αντίσταση στη θεραπεία και την κλινική πρόγνωση.
