Νέες ανακαλύψεις για το ρόλο ενός μοριακού «φύλακα» στην πρωτεϊνική τροποποίηση
Εδώ και χρόνια, οι ερευνητές του ETH εστιάζουν σε ένα μοριακό σύμπλεγμα που διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στη σύνθεση των πρωτεϊνών. Πρόσφατες ανακαλύψεις δείχνουν ότι αυτό το σύμπλεγμα συμβάλλει επίσης σε μια κρίσιμη λειτουργία: τη σωστή επεξεργασία και «συσκευασία» του DNA μας.
Η διαδικασία της πρωτεϊνικής σύνθεσης
Οι ριβοσώματα, γνωστά και ως «εργοστάσια» πρωτεϊνών στα κύτταρά μας, έχουν έναν κεντρικό ρόλο. Κατά τη διάρκεια της διαδικασίας που ονομάζεται μετάφραση, τα αμινοξέα συνδέονται μεταξύ τους σύμφωνα με τις οδηγίες του αγγελιοφόρου RNA, σχηματίζοντας μια αναπτυσσόμενη πεπτιδική αλυσίδα που αργότερα διπλώνει σε μια λειτουργική πρωτεΐνη.
Ωστόσο, προτού μια νέα πρωτεΐνη αρχίσει να διπλώνει, πρέπει να υποστεί επεξεργασία και να μεταφερθεί στη σωστή τοποθεσία μέσα στο κύτταρο. Μόλις εμφανιστεί από τον ριβόσωμα, ένζυμα μπορούν να αφαιρέσουν το αρχικό αμινοξύ, να προσαρτήσουν μικρές χημικές ομάδες ή να καθορίσουν σε ποια κυτταρικά διαμερίσματα θα σταλεί η πρωτεΐνη. Αυτές οι δραστηριότητες συμβαίνουν ήδη κατά τη διάρκεια της μετάφρασης και είναι απαραίτητες για τη σωστή λειτουργία των περισσότερων πρωτεϊνών. Και για όλα αυτά απαιτείται ένας συντονιστής.
Ο ρόλος του NAC
Αυτός ο συντονιστής είναι το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που οι ειδικοί αποκαλούν nascent polypeptide–associated complex (NAC). Χωρίς το NAC, αυτές οι πρώιμες τροποποιήσεις γίνονται αναποτελεσματικές ή λανθασμένες.
Από την ανακάλυψή του πριν από περίπου 30 χρόνια, οι λειτουργίες του NAC παρέμεναν ασαφείς. Ωστόσο, πρόσφατη έρευνα από το εργαστήριο του βιολόγου Nenad Ban του ETH αποκαλύπτει πώς το NAC ρυθμίζει την ωρίμανση των πρωτεϊνών, προσελκύοντας συγκεκριμένα ένζυμα ακριβώς τη στιγμή και στον τόπο που χρειάζονται.
Το NAC βρίσκεται ακριβώς στο σημείο όπου οι νεοσυνθεμένες πολυπεπτιδικές αλυσίδες εμφανίζονται από τον ριβόσωμα, γεγονός που το καθιστά ιδανικό για να συντονίζει τα πρώτα βήματα επεξεργασίας.
Νέες λειτουργίες του NAC
Το NAC αποτελείται από δύο πρωτεΐνες που σχηματίζουν έναν κεντρικό σφαιρικό πυρήνα με τέσσερις εξαιρετικά ευέλικτες προεκτάσεις, δίνοντάς του μια όψη που θυμίζει χταπόδι σε μοριακό επίπεδο. Μία από αυτές τις προεκτάσεις προσδένεται στον ριβόσωμα, ενώ οι άλλες τρεις μπορούν να δεσμεύσουν μια ευρεία γκάμα ενζύμων και άλλων μοριακών παραγόντων που συμμετέχουν στην παραγωγή πρωτεϊνών.
Στη νέα τους μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Science Advances, οι Ban και οι συνεργάτες του από τα Πανεπιστήμια Konstanz της Γερμανίας και Caltech αποκαλύπτουν μια προηγουμένως άγνωστη λειτουργία: πώς το NAC εξασφαλίζει τη σωστή χημική τροποποίηση των ιστονών H4 και H2A κατά τη διάρκεια της σύνθεσής τους.
Οι ιστόνες είναι μικρές, άφθονες πρωτεΐνες που πρέπει να παραχθούν γρήγορα όταν τα κύτταρα προετοιμάζονται για διαίρεση. Οκτώ ιστόνες συναρμολογούνται σε λεγόμενους νουκλεοσώματα, γύρω από τα οποία τυλίγεται το DNA και συμπιέζεται. Η χημική τροποποίηση αυτών των πρωτεϊνών κατά τη διάρκεια της σύνθεσής τους είναι κρίσιμη για τη σωστή λειτουργία των χρωμοσωμάτων, και τα λάθη μπορεί να συμβάλλουν σε ασθένειες όπως ο καρκίνος.
Στη μελέτη τους, οι ερευνητές δείχνουν ότι το NAC φέρνει δύο ένζυμα στον ριβόσωμα για να αφαιρέσουν πρώτα το αρχικό αμινοξύ από την πρωτεΐνη ιστόνη και στη συνέχεια να τροποποιήσουν το νεοεκτεθειμένο άκρο με μια χημική ομάδα ακετυλίου. Δεδομένου ότι οι ιστόνες συναρμολογούνται πολύ γρήγορα, αυτά τα δύο βήματα επεξεργασίας πρέπει να συμβαδίζουν και να εκτελούνται σχεδόν άμεσα.
«Για τις ιστόνες, το χρονικό παράθυρο για τις τροποποιήσεις είναι εξαιρετικά στενό, καθώς οι αλυσίδες πρωτεϊνών τους είναι πολύ σύντομες», εξηγεί ο πρώτος συγγραφέας Denis Yudin, υποψήφιος διδάκτορας στο εργαστήριο του Nenad Ban. «Το NAC διασφαλίζει ότι το σωστό ένζυμο βρίσκεται στο σωστό μέρος τη σωστή στιγμή».
Άλλες μελέτες δείχνουν ότι το ένζυμο που τροποποιεί τις πρωτεΐνες ιστόνης με την ομάδα ακετυλίου, NatD, παράγεται συχνά υπερβολικά σε ορισμένους τύπους καρκίνου, αλλοιώνοντας τη ρύθμιση των γονιδίων και προάγοντας την ανάπτυξη όγκων. Ο έλεγχος του NAC πάνω στην πρόσβαση του ενζύμου NatD στον ριβόσωμα θα μπορούσε, επομένως, να προσφέρει νέες προοπτικές στην καρκινοβιολογία.
Λεπτομερείς δομικές πληροφορίες σχετικά με το NAC και τα ένζυμα που προσελκύει, συμπεριλαμβανομένου του τρόπου που το NatD προσδένεται σε μία από τις ευέλικτες προεκτάσεις του NAC, θα μπορούσαν να ανοίξουν νέες θεραπευτικές στρατηγικές. Αυτές περιλαμβάνουν φάρμακα που μπλοκάρουν την επιφάνεια αλληλεπίδρασης του NatD ή αποτρέπουν την πρόσληψή του στους μεταφραστικούς ριβοσώματα.
