Νέες ανακαλύψεις για τη νόσο Χιρσπρούν μέσω πολυγονιδιακού μοντέλου ποντικών
Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του πεπτικού συστήματος, σχηματίζεται ένα πολύπλοκο δίκτυο νεύρων γύρω από αυτό, δημιουργώντας μια “δεύτερη εγκέφαλο” – το εντερικό νευρικό σύστημα (ENS) – το οποίο ελέγχει την κίνηση των τροφών και των αποβλήτων μέσω του εντέρου. Ωστόσο, μια σειρά αλλαγών στις μοριακές οδηγίες ορισμένων γονιδίων μπορεί να εμποδίσει την σωστή ανάπτυξη αυτών των νεύρων, οδηγώντας στη νόσο Χιρσπρούν (HSCR), μια επώδυνη και συχνά επικίνδυνη κατάσταση στην οποία τα μωρά παρουσιάζουν εντερική απόφραξη και αδυνατούν να αποβάλουν κοπράνα.
Μια νέα προσέγγιση στη μελέτη της νόσου
Μια μελέτη που διεξήχθη από ερευνητές του NYU Langone Health αποκαλύπτει μια νέα στρατηγική για τη μελέτη αυτής της διαταραχής σε ποντίκια, η οποία προσομοιώνει καλύτερα την εκδήλωση της νόσου στους ανθρώπους. Ενώ προηγούμενα μοντέλα HSCR εξετάζαν μόνο τον ρόλο μεμονωμένων γονιδίων στην πρόκληση της νόσου, η νέα προσέγγιση εστιάζει στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ πολλών γονιδίων που ελέγχουν την κατάσταση.
«Τώρα έχουμε μια πολύ πιο ρεαλιστική και ακριβή μέθοδο για να μοντελοποιήσουμε τη νόσο Χιρσπρούν, που θα μας βοηθήσει να κατανοήσουμε τη νόσο με έναν τρόπο που δεν ήταν εφικτός μέχρι τώρα», δήλωσε ο Ryan Fine, PhD, πρώτος συγγραφέας της μελέτης και μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο Κέντρο Ανθρώπινης Γενετικής και Γενωμικής του NYU Grossman School of Medicine.
Η σημασία των γονιδίων RET και EDNRB
Η μελέτη καθοδηγήθηκε από τον Aravinda Chakravarti, PhD, καθηγητή Νευροεπιστήμης και Φυσιολογίας στο NYU Grossman School of Medicine και διευθυντή του Κέντρου Ανθρώπινης Γενετικής και Γενωμικής. Ο Chakravarti μελετά τη νόσο Χιρσπρούν εδώ και πάνω από 30 χρόνια και έχει συμβάλει στην αναγνώριση των δύο κύριων γονιδίων που σχετίζονται με αυτήν: το RET και το EDNRB.
Σε προηγούμενες μελέτες, οι ερευνητές “απενεργοποιούσαν” είτε το RET είτε το EDNRB, δηλαδή τροποποιούσαν το γονίδιο ώστε η λειτουργία του να καταστραφεί εντελώς. Αν και αυτό εμπόδιζε την σωστή ανάπτυξη του ENS και μιμούνταν ορισμένα χαρακτηριστικά της ανθρώπινης νόσου, άλλα στοιχεία της νόσου Χιρσπρούν έλειπαν από τα ποντίκια. Για παράδειγμα, στους ανθρώπους, η νόσος είναι τέσσερις φορές πιο συχνή στους άνδρες και επηρεάζει κυρίως τις κατώτερες περιοχές του παχέος εντέρου. Αντίθετα, στα ποντίκια, η συχνότητα της νόσου ήταν παρόμοια μεταξύ ανδρών και γυναικών, και το εντερικό νευρικό σύστημα παρουσίαζε ελλείψεις σε ολόκληρο το παχύ και λεπτό έντερο.
Η νέα προσέγγιση και τα ευρήματα
Η νέα μελέτη, που δημοσιεύθηκε στις 21 Οκτωβρίου στο περιοδικό PNAS, περιγράφει πώς ο συνδυασμός αδύναμων μεταλλάξεων στα RET και EDNRB δημιουργεί ένα πιο ρεαλιστικό μοντέλο της νόσου Χιρσπρούν σε ποντίκια. Αντί να απενεργοποιούν εντελώς κάποιο από τα γονίδια, οι ερευνητές δημιούργησαν διάφορους συνδυασμούς ποντικών στους οποίους είτε ένα ή και τα δύο γονίδια παρέμεναν εν μέρει λειτουργικά ή όπου είχε διαγραφεί μόνο ένα αντίγραφο του γονιδίου.
Στον συνδυασμό που αναπαρήγαγε καλύτερα τα συμπτώματα της ανθρώπινης νόσου, μόνο ένα αντίγραφο του RET είχε απενεργοποιηθεί, ενώ και τα δύο αντίγραφα του EDNRB ήταν εν μέρει λειτουργικά. Αυτά τα ποντίκια παρουσίασαν φυσιολογική ανάπτυξη του νευρικού συστήματος στα λεπτά τους έντερα, με τους αρσενικούς να επηρεάζονται περισσότερο από τις θηλυκές.
Οι ερευνητές κατάφεραν στη συνέχεια να αναλύσουν τις μοριακές λεπτομέρειες του πώς οι συνδυασμένες γενετικές μεταλλάξεις προκαλούσαν τη νόσο. Αν και η νόσος Χιρσπρούν πιστεύεται ότι προκαλείται από την πλήρη έλλειψη νευρικών κυττάρων στο έντερο, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης, τα ποντίκια με HSCR είχαν αρκετά ανώριμα νευρικά κύτταρα (προγονικά κύτταρα) στα έντερά τους – στην πραγματικότητα, περισσότερα από ό,τι τα υγιή ποντίκια.
Για να κατανοήσουν την απόκλιση μεταξύ των άφθονων ανώριμων κυττάρων ENS και της πλήρους απουσίας ώριμων, οι ερευνητές ανέλυσαν ποια γονίδια ήταν διαφορετικά στα ποντίκια HSCR. Διαπίστωσαν ότι τα RET και EDNRB ελέγχουν τα επίπεδα δραστηριότητας πολλών διαφορετικών γονιδίων, αλλά παρατήρησαν μια ιδιαίτερα μεγάλη αύξηση στα επίπεδα του SOX2OT, ενός γονιδίου που ελέγχει πώς τα νευρικά προγονικά κύτταρα ωριμάζουν και γίνονται μέρος ενός πλήρους νευρικού συστήματος.
