Νέα στοιχεία από το ‘σκουπίδι’ DNA για τη νόσο του Αλτσχάιμερ
Όταν σκεφτόμαστε το DNA, οι περισσότεροι από εμάς έχουμε μια γενική εικόνα ότι αποτελείται από γονίδια που καθορίζουν τα φυσικά μας χαρακτηριστικά και τις συμπεριφορές μας. Ωστόσο, μόλις το 2% του DNA μας περιέχει τα περίπου 20.000 γονίδια. Το υπόλοιπο 98%, γνωστό ως μη κωδικοποιούμενο γονιδίωμα ή ‘σκουπίδι’ DNA, περιλαμβάνει πολλές ρυθμιστικές περιοχές που ελέγχουν πότε και πόσο έντονα εκφράζονται τα γονίδια.
Η ανακάλυψη των ρυθμιστικών περιοχών
Μια ομάδα ερευνητών από το UNSW Sydney ανακάλυψε DNA ρυθμιστές που βοηθούν στον έλεγχο της λειτουργίας των αστροκυττάρων – των εγκεφαλικών κυττάρων που υποστηρίζουν τους νευρώνες και έχουν αποδειχθεί ότι παίζουν ρόλο στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Στη μελέτη τους, που δημοσιεύθηκε σήμερα στο περιοδικό Nature Neuroscience, οι επιστήμονες περιγράφουν πώς δοκίμασαν σχεδόν 1000 πιθανούς ρυθμιστές – γνωστούς ως ενισχυτές – σε ανθρώπινα αστροκύτταρα που καλλιεργήθηκαν στο εργαστήριο.
Οι ενισχυτές μπορεί να βρίσκονται πολύ μακριά από το γονίδιο που ελέγχουν, κάποιες φορές εκατοντάδες χιλιάδες γράμματα DNA μακριά, γεγονός που καθιστά δύσκολη τη μελέτη τους. Η ομάδα χρησιμοποίησε το εργαλείο CRISPRi, που επιτρέπει την απενεργοποίηση μικρών τμημάτων DNA χωρίς να τα κόβει, σε συνδυασμό με τη μονοκυτταρική αλληλουχία RNA, που μετρά την έκφραση γονιδίων σε μεμονωμένα κύτταρα. Αυτή η προσέγγιση τους επέτρεψε να δοκιμάσουν τη λειτουργία σχεδόν 1000 ενισχυτών ταυτόχρονα.
Σημαντικά ευρήματα για τη νόσο του Αλτσχάιμερ
«Χρησιμοποιήσαμε το CRISPRi για να απενεργοποιήσουμε πιθανούς ενισχυτές στα αστροκύτταρα για να δούμε αν αυτό άλλαξε την έκφραση γονιδίων», δήλωσε η επικεφαλής συγγραφέας Δρ. Νικόλ Γκριν. «Αν ναι, τότε ξέραμε ότι είχαμε βρει έναν λειτουργικό ενισχυτή και μπορούσαμε να προσδιορίσουμε ποιο γονίδιο ή γονίδια ελέγχει. Αυτό συνέβη για περίπου 150 από τους ενισχυτές που δοκιμάσαμε, και εντυπωσιακά, ένα μεγάλο ποσοστό αυτών των λειτουργικών ενισχυτών ελέγχει γονίδια που σχετίζονται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ.»
Η μείωση των υποψηφίων από 1000 σε 150 πραγματικούς ρυθμιστές περιορίζει δραστικά το πεδίο που πρέπει να εξερευνήσουν οι επιστήμονες στο μη κωδικοποιούμενο γονιδίωμα για να βρουν στοιχεία σχετικά με τη γενετική της νόσου του Αλτσχάιμερ.
Μελλοντικές προοπτικές και προκλήσεις
«Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι παρόμοιες μελέτες σε άλλους τύπους εγκεφαλικών κυττάρων είναι απαραίτητες για να αναδείξουν τους λειτουργικούς ενισχυτές στον απέραντο χώρο του μη κωδικοποιούμενου DNA», πρόσθεσε η καθηγήτρια Ιρίνα Βοϊνέαγου, που επιβλέπει τη μελέτη. «Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν στους ερευνητές έναν κατάλογο περιοχών DNA που μπορεί να βοηθήσουν στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων άλλων γενετικών μελετών.»
Αν και η έρευνα αυτή δεν οδηγεί άμεσα σε θεραπείες, προσφέρει μια πιο βαθιά εικόνα της κυκλωματικής δομής του ελέγχου των γονιδίων στα αστροκύτταρα. Η ομάδα ελπίζει ότι τα δεδομένα που συνέλεξαν θα μπορέσουν να χρησιμοποιηθούν για να εκπαιδεύσουν υπολογιστικά εργαλεία που θα προβλέπουν ποιοι ενισχυτές είναι πραγματικοί ρυθμιστές, εξοικονομώντας έτσι χρόνια πειραματικού χρόνου.
Η ερευνητική ομάδα συνεργάζεται ήδη με την ομάδα DeepMind της Google, η οποία χρησιμοποιεί τα δεδομένα για να αξιολογήσει το πρόσφατο μοντέλο βαθιάς μάθησης AlphaGenome. Στο μέλλον, η στόχευση συγκεκριμένων ενισχυτών θα μπορούσε να επιτρέψει την ακριβή ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων στα αστροκύτταρα, χωρίς να επηρεάζει τους νευρώνες ή άλλα εγκεφαλικά κύτταρα.
