Νέα πρωτεϊνική στόχευση κατά του καρκίνου πνεύμονα που οδηγείται από KRAS
Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η δεύτερη πιο κοινή μορφή καρκίνου και η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες. Περισσότερο από το 80% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα είναι μη μικροκυτταρικοί καρκίνοι, στους οποίους τα καρκινικά κύτταρα είναι μεγαλύτερα και αναπτύσσονται πιο αργά σε σύγκριση με τους μικροκυτταρικούς καρκίνους.
Πολλές γονιδιακές μεταλλάξεις σχετίζονται με τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, με το γονίδιο KRAS να είναι ένα από τα πιο σημαντικά για την ανάπτυξη και διαίρεση των κυττάρων. Στις περιπτώσεις που παρατηρούνται μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο, οι ασθενείς συχνά έχουν μικρότερες περιόδους επιβίωσης και γίνονται ανθεκτικοί στις θεραπείες.
Ανακάλυψη νέας στόχευσης
Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο The Journal of Clinical Investigation από ερευνητές του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν αποκάλυψε μια νέα πρωτεϊνική στόχευση και ανέπτυξε ένα φάρμακο για τη θεραπεία των μη μικροκυτταρικών καρκίνων του πνεύμονα που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο KRAS. Ο Δρ. Goutham Narla, καθηγητής Ιατρικής και μέλος του Rogel Cancer Center, δήλωσε: “Υπάρχουν αρκετά φάρμακα εγκεκριμένα από τον FDA που στοχεύουν το KRAS σε καρκίνους του παγκρέατος, του παχέος εντέρου και του πνεύμονα. Αν και λειτουργούν καλά, τα καρκινικά κύτταρα αποκτούν αντοχή μετά από σύντομο χρονικό διάστημα.”
Η σημασία της PP2A
Η τρέχουσα μελέτη εστίασε στην πρωτεΐνη φωσφατάση 2A (PP2A), η οποία έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα. Η PP2A αποτελείται από τρεις πρωτεΐνες που πρέπει να συνδεθούν μεταξύ τους για να λειτουργήσει σωστά. Η αδυναμία της PP2A να σχηματίσει αυτό το σύμπλοκο παρατηρείται συχνά σε καρκίνους του πνεύμονα, του προστάτη και του ήπατος, γεγονός που ώθησε τους ερευνητές να εξετάσουν αν η σταθεροποίηση του συμπλόκου μπορεί να συμβάλει στην αναστολή της ανάπτυξης των όγκων.
Χρησιμοποιώντας κυτταρικές σειρές μη μικροκυτταρικών καρκίνων του πνεύμονα με μεταλλάξεις στο KRAS, η ομάδα απέδειξε ότι τα αντικαρκινικά φάρμακα adagrasib και trametinib αποσταθεροποιούσαν την PP2A. Αυτή η ανακάλυψη μπορεί να εξηγήσει γιατί οι ασθενείς τελικά γίνονται ανθεκτικοί σε αυτές τις θεραπείες. Ωστόσο, όταν προστέθηκε μια μοριακή κόλλα, γνωστή ως RPT04402, το σύμπλοκο της PP2A σταθεροποιήθηκε και προκάλεσε θάνατο καρκινικών κυττάρων.
Κλινικές δοκιμές στον ορίζοντα
Οι ερευνητές επιβεβαίωσαν τα ευρήματά τους σε πειραματόζωα και διαπίστωσαν ότι η μοριακή κόλλα προκάλεσε μείωση των όγκων. Ο συνδυασμός των adagrasib ή trametinib με την RPT04402 καθυστέρησε την αντοχή και αύξησε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε πάνω από 150 ημέρες στα ποντίκια. Ο Δρ. Narla πρόσθεσε: “Αν και δοκιμάσαμε πολλές κυτταρικές σειρές και μοντέλα ζώων, δεν γνωρίζουμε αν αυτός ο συνδυασμός θα λειτουργήσει σε κάθε περίπτωση μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Τα ευρήματά μας αντιπροσωπεύουν το 20-30% όλων των περιπτώσεων μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα.”
Η ομάδα σχεδιάζει να ξεκινήσει κλινικές δοκιμές στο άμεσο μέλλον σε συνεργασία με τις Spring Works Therapeutics και Merck, ελπίζοντας να επεκτείνει τη μελέτη για να περιλάβει και άλλους καρκίνους που σχετίζονται με μεταλλάξεις στο KRAS.
