Η σημασία των μεταλλάξεων του μιτοχονδριακού DNA στην ανάπτυξη καρκίνου
Τα μιτοχόνδρια λειτουργούν ως εργοστάσια ενέργειας στα κύτταρα και διαθέτουν το δικό τους, ξεχωριστό DNA. Οι μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) έχουν παρατηρηθεί σε περιπτώσεις καρκίνου, αλλά μέχρι σήμερα δεν είχε ξεκαθαριστεί πώς αυτές οι αλλαγές μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη της νόσου. Για να βρουν απαντήσεις, επιστήμονες από το St. Jude Children’s Research Hospital συνδύασαν υπολογιστικά εργαλεία και τεχνολογίες αλληλούχισης DNA προκειμένου να εξετάσουν προσεκτικά αυτές τις μεταλλάξεις σε καρκινικά κύτταρα. Η νέα τους μέθοδος επιτρέπει στους επιστήμονες να προσδιορίσουν πότε συμβαίνουν αυτές οι μεταλλάξεις, πώς αλλάζουν καθώς εξελίσσεται ο καρκίνος και αν επηρεάζουν τη συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων. Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν σήμερα στο περιοδικό Science Advances.
Δυσκολίες στην κατανόηση των μεταλλάξεων του μιτοχονδριακού DNA
Η διερεύνηση του ρόλου που διαδραματίζουν οι μεμονωμένες μεταλλάξεις του mtDNA στον καρκίνο έχει παραδοσιακά αποδειχθεί δύσκολη. Κάθε κύτταρο περιέχει εκατοντάδες αντίγραφα του μιτοχονδριακού DNA, οπότε μια μετάλλαξη μπορεί να είναι παρούσα σε χαμηλά επίπεδα σε πολλά κύτταρα ή σε υψηλά επίπεδα σε μια υποομάδα κυττάρων. Αυτά τα διαφορετικά πρότυπα μπορούν να έχουν δραματικά διαφορετικές επιπτώσεις στη λειτουργία των κυττάρων.
Η νέα προσέγγιση και τα ευρήματα
Για να ξεπεράσουν αυτή την πρόκληση, η ομάδα συνδύασε αρκετές τεχνικές, συμπεριλαμβανομένων ισχυρών υπολογιστικών εργαλείων, στατιστικών αναλύσεων, συνολικής αλληλούχισης γονιδιώματος και μελετών σε επίπεδο κυττάρου. Αυτή η προσέγγιση τους επέτρεψε να προσδιορίσουν πόσο μιτοχονδριακό DNA είχε υποστεί μετάλλαξη σε κάθε κύτταρο και πότε συνέβησαν αυτές οι αλλαγές σε σχέση με την ανάπτυξη του καρκίνου. Με έκπληξη, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ορισμένες μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA συμβαίνουν πριν από την καρκινική μεταμόρφωση ενός κυττάρου και ότι αυτές οι μεταλλάξεις δεν είναι πάντα τυχαίες. Φαίνεται ότι σε ορισμένες περιπτώσεις, τα καρκινικά κύτταρα «επιλέγουν» ενεργά ένα μείγμα φυσιολογικού και μεταλλαγμένου μιτοχονδριακού DNA.
«Αυτή η προσέγγιση μας επέτρεψε να διαχωρίσουμε τις αβλαβείς ‘παθητικές’ μεταλλάξεις από εκείνες που μπορεί να βοηθούν στην ανάπτυξη του καρκίνου», εξήγησε η Kundu. «Αυτό είναι κάτι που ο τομέας έχει προσπαθήσει να κατανοήσει μέχρι τώρα.»
Η ομάδα της Kundu προχώρησε περαιτέρω την ανάλυση χρησιμοποιώντας ένα εργαλείο που ονομάζεται NetBID2, το οποίο δημιουργήθηκε από τον συν-συγγραφέα Jiyang Yu. Με αυτό το εργαλείο, οι ερευνητές βρήκαν αποδείξεις ότι το mtDNA μπορεί να συμβάλλει στην αντίσταση στη θεραπεία. Ανακάλυψαν μια μετάλλαξη του mtDNA που συνδέεται με αλλαγές σε μονοπάτια που σχετίζονται με την αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή, μια κοινή θεραπεία για την οξεία λευχαιμία. Περαιτέρω ανάλυση υπέδειξε ότι αυτός ο τύπος μιτοχονδριακής μετάλλαξης μπορεί να καθιστά τα κύτταρα λευχαιμίας πιο πιθανό να αντιστέκονται στη θεραπεία.
Αυτή η έρευνα αναδεικνύει το ρόλο που μπορεί να διαδραματίζουν οι μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA στη λευχαιμία, αλλά η κύρια επίτευξη είναι η δημιουργία μιας νέας πολυδιάστατης προσέγγισης για την εξέταση του mtDNA. Η Kundu είναι αισιόδοξη για την αξία της σε βάθος διερεύνησης αυτού του παραμελημένου χαρακτηριστικού της ανάπτυξης του καρκίνου.
«Αυτή η εργασία δείχνει ότι το μιτοχονδριακό DNA μπορεί να επηρεάσει τόσο το πώς ξεκινά η λευχαιμία όσο και το πώς εξελίσσεται», δήλωσε η Kundu. «Το επόμενο σημαντικό βήμα είναι να εφαρμόσουμε αυτή την προσέγγιση σε πολλές περισσότερες δείγματα ασθενών, ώστε να κατανοήσουμε πλήρως την επίδρασή της.»
