Νέα μελέτη αποκαλύπτει θεραπευτική ευπάθεια σε επιθετική μορφή τριπλού αρνητικού καρκίνου του μαστού
Μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε σήμερα στο Science Translational Medicine από ερευνητές του Πανεπιστημίου του Τέξας MD Anderson Cancer Center, αποκαλύπτει μια θεραπευτική ευπάθεια σε ασθενείς που πάσχουν από μια επιθετική υποκατηγορία τριπλού αρνητικού καρκίνου του μαστού.
Η ανακάλυψη της ευπάθειας
Η μελέτη, υπό την καθοδήγηση της Δρ. Khandan Keyomarsi, καθηγήτριας Πειραματικής Ακτινολογικής Ογκολογίας, δείχνει ότι η ταυτόχρονη αναστολή των πρωτεϊνών ATR και PKMYT1 προκαλεί έναν τύπο κυτταρικού θανάτου σε μοντέλα καρκίνου του μαστού που στερούνται του γονιδίου Rb1. Η απώλεια του Rb1, ενός γονιδίου κρίσιμου για τη φυσιολογική κυτταρική διαίρεση, διαταράσσει τις διαδικασίες επιδιόρθωσης του DNA και αναγκάζει τα καρκινικά κύτταρα να εξαρτώνται από τις οδούς ATR και PKMYT1 για την επιβίωσή τους, δημιουργώντας έτσι μια ευπάθεια που μπορεί να στοχευθεί.
Πώς λειτουργεί η αναστολή
«Αυτή είναι μια ανατρεπτική ανακάλυψη», δήλωσε η Keyomarsi. «Οι όγκοι που στερούνται του Rb1 δεν ανταποκρίνονται στους αναστολείς CDK4/6, καθώς εξαρτώνται από το Rb1 για να ρυθμίζουν τη διαίρεση των κυττάρων. Ωστόσο, αυτή η ίδια ανεπάρκεια τους καθιστά ευάλωτους στην αναστολή των ATR και PKMYT1. Τώρα μπορούμε να εντοπίσουμε τους ασθενείς που μπορεί να επωφεληθούν από μια εντελώς διαφορετική θεραπευτική στρατηγική».
Η μελέτη αποδεικνύει ότι η ταυτόχρονη αναστολή των ATR και PKMYT1, δύο πρωτεϊνών που απαιτούνται για τη διατήρηση της γενετικής σταθερότητας κατά τη διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης, προκαλεί κυτταρικό θάνατο σε καρκίνους του μαστού που στερούνται του Rb1. Με την αναστολή και των δύο οδών επιδιόρθωσης, η θεραπεία υπερφορτώνει την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να διορθώνουν τα σφάλματα του DNA, οδηγώντας σε καταστροφική βλάβη του DNA, απόπτωση, μείωση του όγκου και βελτίωση της επιβίωσης σε προκλινικά μοντέλα.
Επόμενα βήματα για την κλινική εφαρμογή
Ένα από τα πιο αξιοσημείωτα στοιχεία αυτής της μελέτης είναι η άμεση κλινική της σημασία. Πολλοί αναστολείς ATR και PKMYT1 βρίσκονται ήδη σε κλινικές δοκιμές και έχουν λάβει ταχεία έγκριση από τον FDA. Η Φάση Ι MYTHIC Trial, που επίσης διεξάγεται από ερευνητές του MD Anderson, είναι ένα παράδειγμα δοκιμής που εξετάζει τον συνδυασμό για συγκεκριμένες μεταλλάξεις σε στερεούς όγκους. Τα τρέχοντα ευρήματα μπορούν να επηρεάσουν άμεσα την ανάπτυξη στρατηγικών βιοδεικτών βασισμένων στο Rb1 για την αναγνώριση των ασθενών που είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν από την ταυτόχρονη αναστολή των ATR και PKMYT1.
«Πέρα από αυτή τη στρατηγική συνδυασμού, η μελέτη μας δείχνει επίσης ότι η ανεπάρκεια του Rb1 προβλέπει ευαισθησία σε άλλες θεραπείες που προκαλούν βλάβες στο DNA, όπως η χημειοθεραπεία και η ακτινοβολία», πρόσθεσε η Keyomarsi. «Η ενσωμάτωση της κατάστασης του Rb1 στη διαδικασία λήψης κλινικών αποφάσεων θα μπορούσε να βοηθήσει στη διαμόρφωση πιο αποτελεσματικών και εξατομικευμένων θεραπευτικών σχεδίων για αυτούς τους ασθενείς».
