Νέα έρευνα προσφέρει την πρώτη στοχευμένη θεραπεία για μελάνωμα NRAS-μετάλλαξης
Μια πρόσφατη μελέτη από το Κέντρο Καρκίνου Moffitt αποκαλύπτει ότι η πολυεπιλεκτική αναστολή RAS(ON) μπορεί να μπλοκάρει άμεσα την ανάπτυξη όγκων και να ενεργοποιήσει το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτή η ανακάλυψη προσφέρει την πρώτη στοχευμένη προσέγγιση για ασθενείς με NRAS-μετάλλαξη στο μελάνωμα, μια επιθετική μορφή καρκίνου του δέρματος με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές πέρα από τους αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού. Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Cancer Immunology Research, δείχνοντας τη δυνατότητα για μακροχρόνιες αντιδράσεις και θέτοντας τις βάσεις για μελλοντικές κλινικές δοκιμές.
Η πρόκληση της θεραπείας του NRAS-μετάλλαξης μελανώματος
Το NRAS-μετάλλαξη μελάνωμα είναι δύσκολο να θεραπευτεί σε σύγκριση με άλλες μορφές της νόσου. Σε αντίθεση με τους ασθενείς που έχουν BRAF-μετάλλαξη, οι οποίοι μπορούν να επωφεληθούν από πολλές εγκεκριμένες στοχευμένες θεραπείες, οι πάσχοντες από NRAS-μετάλλαξη δεν έχουν τέτοιες επιλογές. Η τρέχουσα τυπική θεραπεία βασίζεται στους αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού, οι οποίοι λειτουργούν καλά για ορισμένους ασθενείς, αλλά όχι για όλους. Πολλοί είτε δεν ανταποκρίνονται είτε αναπτύσσουν αντίσταση. Έτσι, η ανάπτυξη μιας στοχευμένης θεραπείας για το NRAS-μετάλλαξη μελάνωμα είναι μια σημαντική και ανεκπλήρωτη ανάγκη στον τομέα.
Πώς λειτουργεί η θεραπεία με daraxonrasib
Η daraxonrasib (RMC-6236) και ο προκλινικός της ομόλογος RMC-7977 στοχεύουν τις πρωτεΐνες RAS, οι οποίες λειτουργούν ως ισχυροί μοριακοί διακόπτες που προάγουν την ανάπτυξη του καρκίνου. Η μεταλλαγμένη RAS παραμένει συνεχώς ενεργοποιημένη, στέλνοντας σήματα για την ανάπτυξη και επιβίωση του όγκου. Η daraxonrasib ανήκει σε μια νέα κατηγορία φαρμάκων που στοχεύουν την ενεργή μορφή της RAS, κάτι που οι ερευνητές προσπαθούν να επιτύχουν εδώ και δεκαετίες. Δεσμεύοντας τις ενεργές πρωτεΐνες RAS (NRAS, HRAS και KRAS), αυτά τα φάρμακα μπλοκάρουν την κατώτερη οδό σηματοδότησης MAPK που τροφοδοτεί την ανάπτυξη του όγκου, οδηγώντας σε διακοπή της κυτταρικής διαίρεσης και θάνατο των καρκινικών κυττάρων.
Η σημασία του ανοσοποιητικού συστήματος στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας
Η αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος αποδείχθηκε κρίσιμη. Η θεραπεία με τον αναστολέα RAS προκάλεσε αύξηση των ενεργοποιημένων CD4+ και CD8+ Τ κυττάρων, τα οποία είναι τα κύρια ανοσολογικά κύτταρα που αναγνωρίζουν και καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα. Παράλληλα, μειώθηκαν οι πληθυσμοί των μυελοειδών κατασταλτικών κυττάρων, που συνήθως βοηθούν τους όγκους να αποφύγουν την ανοσολογική αντίδραση. Σε εργαστηριακά πειράματα, όταν αυτά τα Τ κύτταρα αφαιρέθηκαν, το φάρμακο δεν μπόρεσε να εξαλείψει τους όγκους. Αυτό δείχνει ότι η θεραπεία συνεργάζεται με τις ανοσολογικές άμυνες του οργανισμού για να επιτύχει μακροχρόνιες αντιδράσεις.
Προοπτικές για το μέλλον
Δύο ασθενείς του Moffitt συμμετείχαν σε πρώιμη κλινική δοκιμή της daraxonrasib. Ένας από αυτούς παρουσίασε πλήρη ανταπόκριση, με καμία ανιχνεύσιμη υπολειμματική νόσο, ενώ ο άλλος είχε μερική ανταπόκριση με σημαντική μείωση του όγκου. Αυτή η στιγμή είναι ορόσημο, καθώς είναι η πρώτη ένδειξη ότι ένας αναστολέας RAS μπορεί να λειτουργήσει σε αυτή τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών με μελάνωμα. Αν αυτές οι αρχικές παρατηρήσεις επιβεβαιωθούν σε μεγαλύτερες δοκιμές, αυτό θα μπορούσε να σηματοδοτήσει την πρώτη στοχευμένη θεραπεία για το NRAS-μετάλλαξη μελάνωμα.
Η daraxonrasib βρίσκεται αυτή τη στιγμή σε φάση 1 κλινικής δοκιμής, επικεντρωμένη στη διασφάλιση της ασφάλειας και της ανοχής. Αφού ολοκληρωθεί αυτή η φάση, το φάρμακο θα πρέπει να προχωρήσει σε φάσεις 2 και 3 για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητά του σε μεγαλύτερες και πιο ποικιλόμορφες ομάδες ασθενών. Αν αποδείξει ότι προσφέρει σημαντικά και μακροχρόνια οφέλη με διαχειρίσιμες παρενέργειες, θα μπορούσε να οδηγήσει σε έγκριση από τον FDA και σε μια νέα τυπική θεραπεία. Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτή η διαδικασία απαιτεί χρόνο και οι επόμενες φάσεις θα είναι κρίσιμες για την επιβεβαίωση των υποσχέσεων που παρατηρούμε τώρα.
