Νέα χάρτης αποκαλύπτει πώς οι μεταλλάξεις γονιδίων καρκίνου επηρεάζουν την ανάπτυξη όγκων
Ερευνητές έχουν δημιουργήσει έναν ολοκληρωμένο χάρτη που δείχνει πώς εκατοντάδες πιθανές μεταλλάξεις σε ένα κρίσιμο γονίδιο καρκίνου επηρεάζουν την ανάπτυξη όγκων. Η μελέτη επικεντρώθηκε στο CTNNB1, ένα γονίδιο που παράγει την πρωτεΐνη β-κατενίνη, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της ανάπτυξης και επιδιόρθωσης των ιστών. Όταν η β-κατενίνη διαταράσσεται, τα κύτταρα μπορούν να αρχίσουν να αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα – ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα του καρκίνου.
Η σημασία της μελέτης και οι μεταλλάξεις
Με την συστηματική δοκιμή όλων των πιθανών μεταλλάξεων σε μια προτεραιότητα περιοχή του γονιδίου σε κύτταρα ποντικών, ο χάρτης βοηθά στην κατανόηση γιατί ορισμένες μεταλλάξεις εμφανίζονται σε συγκεκριμένους καρκίνους και θα μπορούσε να καθοδηγήσει την ανάπτυξη νέων θεραπειών. Πολλοί καρκίνοι φέρουν μεταλλάξεις σε μια μικρή ‘καυτή’ περιοχή του CTNNB1. Κανονικά, αυτή η περιοχή λειτουργεί ως σήμα που σηματοδοτεί την β-κατενίνη για καταστροφή όταν δεν είναι πλέον απαραίτητη.
Οι μεταλλάξεις στην καυτή περιοχή αφαιρούν αυτό το σήμα, με αποτέλεσμα την συσσώρευση της β-κατενίνης και την ενεργοποίηση γονιδίων που προάγουν την ανάπτυξη όγκων. Έχουν παρατηρηθεί περισσότερες από 70 διαφορετικές μεταλλάξεις σε αυτήν την περιοχή σε διάφορους τύπους καρκίνου, αλλά δεν ήταν σαφές εάν οι διαφορετικές μεταλλάξεις επηρεάζουν την ανάπτυξη του καρκίνου με διαφορετικούς τρόπους.
Πειραματική προσέγγιση και ευρήματα
Στη μελέτη, οι ερευνητές από το Πανεπιστήμιο του Εδιμβούργου δοκίμασαν όλες τις 342 πιθανές μοναδικές αλλαγές σε αυτήν την καυτή περιοχή χρησιμοποιώντας βλαστοκύτταρα ποντικών. Αυτά τα κύτταρα είναι ιδιαίτερα κατάλληλα για ακριβή γενετική επεξεργασία, και η σηματοδότηση της β-κατενίνης είναι εξαιρετικά διατηρημένη μεταξύ ποντικών και ανθρώπων. Χρησιμοποιώντας εργαλεία γενετικής επεξεργασίας και μια φθορίζουσα δοκιμή, η ομάδα μέτρησε πόσο έντονα κάθε μετάλλαξη ενεργοποιεί την οδό β-κατενίνης – ένα σύστημα σηματοδότησης που ενεργοποιεί γονίδια που προάγουν την ανάπτυξη των κυττάρων.
Τα αποτελέσματα έδειξαν μεγάλη ποικιλία: ορισμένες μεταλλάξεις αύξησαν ελαφρώς την δραστηριότητα της β-κατενίνης, ενώ άλλες ενεργοποίησαν την οδό σε σημαντικό βαθμό. Συγκρίνοντας τα αποτελέσματά τους με γενετικά δεδομένα από χιλιάδες ασθενείς με καρκίνο, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι βαθμολογίες των μεταλλάξεων προέβλεπαν με ακρίβεια τις επιπτώσεις των μεταλλάξεων της β-κατενίνης στους ανθρώπους.
Συμπεράσματα και προοπτικές για θεραπείες
Η ανάλυση αποκάλυψε επίσης ότι οι καρκίνοι που προέρχονται από διαφορετικούς ιστούς τείνουν να επιλέγουν μεταλλάξεις που παράγουν διαφορετικά επίπεδα δραστηριότητας της β-κατενίνης. Στον καρκίνο του ήπατος, προέκυψαν δύο κύριες ομάδες όγκων: αυτοί με ασθενέστερες μεταλλάξεις CTNNB1, οι οποίοι περιείχαν περισσότερα ανοσοκύτταρα, και αυτοί με ισχυρότερες μεταλλάξεις, οι οποίοι είχαν λιγότερα. Οι ερευνητές υποστηρίζουν ότι η δύναμη της μετάλλαξης μπορεί να επηρεάσει τον τρόπο αλληλεπίδρασης ενός όγκου με το ανοσοποιητικό σύστημα – και ενδεχομένως πώς ανταγωνίζεται την ανοσοθεραπεία.
Ο νέος χάρτης προσφέρει ένα ισχυρό εργαλείο για την πρόβλεψη του πώς συγκεκριμένες μεταλλάξεις του CTNNB1 επηρεάζουν τη συμπεριφορά του καρκίνου και θα μπορούσε να υποστηρίξει την ανάπτυξη πιο εξατομικευμένων θεραπειών. Ως η πρώτη μελέτη που δοκιμάζει πειραματικά κάθε πιθανή μετάλλαξη σε αυτήν την κρίσιμη καυτή περιοχή, παρέχει στους επιστήμονες μια πιο καθαρή εικόνα του πώς η β-κατενίνη προάγει την ανάπτυξη όγκων σε διάφορους τύπους καρκίνου.
Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Genetics και υποστηρίχθηκε από το Ιατρικό Ερευνητικό Συμβούλιο (MRC) και το Συμβούλιο Βιοτεχνολογίας και Βιολογικών Επιστημών (BBSRC). Συντονίστηκε από ερευνητές από το Πανεπιστήμιο του Εδιμβούργου, το Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Λέιντεν και το Πανεπιστήμιο Κοτς.
