Νέα ανακάλυψη στην αναστολή του FcγRI ανοίγει δρόμο για ασφαλέστερες θεραπείες αυτοάνοσων νοσημάτων

Μια διεθνής ερευνητική ομάδα υπό την καθοδήγηση του UMC Utrecht έχει αναπτύξει και χαρακτηρίσει δύο πρωτοποριακά αντισώματα που μπλοκάρουν συγκεκριμένα τον υποδοχέα FcγRI, ο οποίος έχει υψηλή συγγένεια με τα αντισώματα IgG. Αυτή η ανακάλυψη ανοίγει νέες προοπτικές για τη θεραπευτική ρύθμιση της φλεγμονής που προκαλείται από το FcγRI σε αυτοάνοσες ασθένειες όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και η αυτοάνοση θρομβοκυτταροπενία.

Ο ρόλος του FcγRI στην ανοσολογική αντίδραση

Ο FcγRI, γνωστός και ως CD64, είναι ένας υποδοχέας υψηλής συγγένειας που βρίσκεται στα μυελοειδή κύτταρα και συνδέεται με την Fc περιοχή των αντισωμάτων IgG. Παίζει κρίσιμο ρόλο στην ανοσολογική άμυνα, ενεργοποιώντας κυτταρικές λειτουργίες όπως η φαγοκυττάρωση και η παραγωγή κυτοκινών. Σε φυσιολογικές συνθήκες, ο FcγRI ενεργοποιείται από ανοσολογικά σύμπλοκα – ομάδες αντισωμάτων που συνδέονται με παθογόνα, σηματοδοτώντας τα για απομάκρυνση. Ωστόσο, σε αυτοάνοσες ασθένειες, το ανοσοποιητικό σύστημα στοχεύει λανθασμένα τους δικούς του ιστούς, οδηγώντας στην παραγωγή αυτοαντισωμάτων που σχηματίζουν ανοσολογικά σύμπλοκα. Αυτά τα λανθασμένα σύμπλοκα ενεργοποιούν άσκοπα τον FcγRI, προκαλώντας χρόνια φλεγμονή και επακόλουθη βλάβη στους ιστούς.

Μια συνεργατική προσπάθεια για την ανάπτυξη νέων αντισωμάτων

Η μελέτη, που ηγήθηκε η καθηγήτρια Jeanette Leusen από την ερευνητική ομάδα Θεραπείας Αντισωμάτων στο Κέντρο Μεταφραστικής Ανοσολογίας (UMC Utrecht), πραγματοποιήθηκε σε συνεργασία με ειδικούς από το Πανεπιστήμιο του Κιέλου, το Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Λέιντεν, το Πανεπιστήμιο Ουτρέχτης και το Πανεπιστήμιο Φρίντριχ-Αλεξάντερ του Έρλανγκεν-Νυρνβέργης. Για πάνω από 30 χρόνια, οι επιστήμονες προσπαθούσαν να δημιουργήσουν αντισώματα κατά της περιοχής σύνδεσης IgG του CD64, αλλά η εξαιρετικά υψηλή συγγένεια του υποδοχέα με το IgG καθιστούσε αυτό το εγχείρημα αδύνατο με τις προηγούμενες τεχνολογίες.

Ανακάλυψη και αποτελέσματα των νέων αντισωμάτων

Συνδυάζοντας τη μοναδική μέθοδο ανοσοποίησης UMAB με νέες βιβλιοθήκες αντισωμάτων φάγων, η ομάδα κατάφερε να παρακάμψει αυτή την πρόκληση αποκλείοντας την Fc περιοχή των αντισωμάτων. Έτσι, ανακάλυψαν δύο μοναδικά Fc-silent αντισώματα, τα C01 και C04, που συνδέονται αποκλειστικά μέσω των Fab τομέων τους με τον FcγRI. Η κρυσταλλική δομική ανάλυση επιβεβαίωσε ότι το C01 συνδέεται ακριβώς εντός της περιοχής σύνδεσης IgG στο EC2, καθιστώντας τη σύνδεση αμοιβαία αποκλειστική.

Ποσοτικές μελέτες σύνδεσης έδειξαν ότι και τα δύο αντισώματα έχουν μεγαλύτερη συγγένεια για τον FcγRI σε σχέση με το ανθρώπινο IgG, επιτρέποντάς τους να εκτοπίσουν αποτελεσματικά το IgG ή παθογόνα ανοσολογικά σύμπλοκα έως και 60% και να μπλοκάρουν τη σύνδεση έως 90%. Σημαντικά, κανένα από τα δύο αντισώματα δεν προκάλεσε ενεργοποίηση του FcγRI, κάτι που αποτελεί κρίσιμη διάκριση από προηγούμενα αντισώματα κατά του FcγRI, τα οποία θα μπορούσαν να ενεργοποιήσουν κατά λάθος τη συσσωμάτωση του υποδοχέα και την απελευθέρωση κυτοκινών.

Προοπτικές για την αντιμετώπιση αυτοάνοσων ασθενειών

Στη συνέχεια, δημιουργήθηκε ένα in vitro μοντέλο για την αυτοάνοση θρομβοκυτταροπενία, όπου τα C01 και C04 ανέστειλαν αποτελεσματικά τα οπλισμένα αιμοπετάλια από το να συνδέονται με τα ανοσοκύτταρα από ασθενείς με ITP. Σε ένα προκλινικό in vivo μοντέλο ITP, τα αντισώματα μείωσαν σημαντικά την εξάντληση των αιμοπεταλίων που εξαρτάται από το IgG. Επίσης, τα αντισώματα δοκιμάστηκαν σε in vitro μοντέλα ρευματοειδούς αρθρίτιδας, όπου ανέστειλαν αποτελεσματικά τη σύνδεση αυτοαντισωμάτων από ασθενείς με τα μονοκύτταρα, τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα από υγιείς δότες.

Η μελέτη αποδεικνύει ότι η άμεση αναστολή του FcγRI μέσω Fab είναι εφικτή και αποτελεσματική, ανοίγοντας έναν νέο δρόμο για τη θεραπεία αυτοάνοσων ασθενειών που χαρακτηρίζονται από IgG-αυτοαντισώματα. Αποτρέποντας την ενεργοποίηση που προκαλείται από ανοσολογικά σύμπλοκα χωρίς να ενεργοποιούν τον υποδοχέα, τα C01 και C04 αντιπροσωπεύουν ένα υποσχόμενο βήμα προς μια στοχευμένη, φλεγμονώδης-φιλική ανοσοθεραπεία. “Νομίζω ότι βρήκαμε τη βελόνα στη haystack, μετά από μια δεκαετία αναζητήσεων και χάρη σε μια πραγματική ομαδική προσπάθεια,” δήλωσε η Jeanette Leusen, κύρια ερευνήτρια της μελέτης. “Κάθε ερευνητικός συνεργάτης συνέβαλε με ένα κρίσιμο κομμάτι, από την ανακάλυψη αντισωμάτων και τον καθορισμό της δομής μέχρι τη δοκιμή δειγμάτων ασθενών και τα προκλινικά μοντέλα. Μόνο μαζί μπορέσαμε να το φέρουμε σε πέρας.”