Νέα ανακάλυψη στη θεραπεία του καρκίνου στοχεύει σε κρίσιμη πρωτεϊνική αλληλεπίδραση

Ερευνητές από το Ινστιτούτο Francis Crick και την Vividion Therapeutics έχουν εντοπίσει χημικές ενώσεις που μπορούν να μπλοκάρουν με ακρίβεια την αλληλεπίδραση του κύριου γονιδίου που προκαλεί καρκίνο, RAS, με μια σημαντική οδό ανάπτυξης όγκων. Αυτή η νέα θεραπεία εισέρχεται στην πρώτη κλινική δοκιμή σε ανθρώπους και αν αποδειχθεί ασφαλής και αποτελεσματική, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία πολλών τύπων καρκίνου, αποφεύγοντας παράλληλα τις επιδράσεις σε υγιή κύτταρα.

Ο ρόλος του γονιδίου RAS στην ανάπτυξη καρκίνου

Το γονίδιο RAS, το οποίο ενεργοποιεί τις οδούς ανάπτυξης των κυττάρων, παρουσιάζει μεταλλάξεις σε περίπου 1 στα 5 κρούσματα καρκίνου. Οι μεταλλαγμένες εκδόσεις του γονιδίου κλειδώνουν την πρωτεΐνη RAS σε ενεργοποιημένη κατάσταση, δίνοντας σήμα στα καρκινικά κύτταρα να συνεχίσουν να αναπτύσσονται και να διαιρούνται. Η πρωτεΐνη RAS βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη και είναι ο πρώτος ‘δρόμος’ σε μια αλυσίδα ανάπτυξης κυττάρων. Ωστόσο, η πλήρης μπλοκάρισμα της δραστηριότητας της πρωτεΐνης RAS ή των ενζύμων που ελέγχει μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες, καθώς αυτές οι οδοί ανάπτυξης είναι επίσης σημαντικές για τα υγιή κύτταρα. Για παράδειγμα, ένα ένζυμο που αλληλεπιδρά με το RAS, το PI3K, αλληλεπιδρά επίσης με την ινσουλίνη για να ελέγξει τα επίπεδα σακχάρου, επομένως η απαγόρευση του μπορεί να προκαλέσει υπεργλυκαιμία.

Η ερευνητική διαδικασία και τα αποτελέσματα

Στην εργασία τους, που δημοσιεύθηκε σήμερα στο περιοδικό Science, η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε έναν συνδυασμό χημικής ανίχνευσης και βιολογικών πειραμάτων για να βρει και να δοκιμάσει ενώσεις που μπορούν να μπλοκάρουν την αλληλεπίδραση μεταξύ RAS και PI3K χωρίς να προκαλούν παρενέργειες στα υγιή κύτταρα. Οι επιστήμονες της Vividion Therapeutics εντόπισαν μια σειρά μικρών ενώσεων που κολλούν μόνιμα στην επιφάνεια του PI3K κοντά στην περιοχή σύνδεσης με το RAS, και στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας μια δοκιμή που ανέπτυξαν οι ερευνητές του Crick, ανακάλυψαν ότι αυτές οι ενώσεις εμπόδιζαν τη σύνδεση του PI3K με το RAS, ενώ ταυτόχρονα επέτρεπαν στο PI3K να αλληλεπιδρά με άλλα μόρια, όπως αυτά της οδού ινσουλίνης.

Οι ερευνητές στο Εργαστήριο Βιολογίας Ογκογόνων στο Crick και η ομάδα της Vividion δοκίμασαν μία από αυτές τις ενώσεις σε ποντίκια με καρκινικούς όγκους που παρουσίαζαν μεταλλάξεις στο γονίδιο RAS, διαπιστώνοντας ότι η θεραπεία σταμάτησε την ανάπτυξη των όγκων. Σημαντικά, δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη υπεργλυκαιμίας. Στη συνέχεια, δοκίμασαν τον νέο υποψήφιο φάρμακο σε συνδυασμό με ένα ή δύο άλλα φάρμακα που στοχεύουν επίσης τα ένζυμα στην οδό RAS. Αυτή η συνδυαστική θεραπεία οδήγησε σε ισχυρότερη και πιο μακροχρόνια καταστολή των όγκων σε σύγκριση με τις ατομικές θεραπείες.

Τέλος, η ομάδα δοκίμασε τον υποψήφιο φάρμακο σε ποντίκια με όγκους που περιείχαν μεταλλάξεις σε ένα άλλο γονίδιο που προκαλεί καρκίνο, το HER2. Αυτό το γονίδιο συχνά υπερεκφράζεται στον καρκίνο του μαστού, και η πρωτεΐνη HER2 αλληλεπιδρά επίσης με το PI3K. Οι ερευνητές παρατήρησαν παρόμοια καταστολή της ανάπτυξης των όγκων, και εκπληκτικά, αυτό το αποτέλεσμα ήταν ανεξάρτητο από το RAS, υποδηλώνοντας ότι ο υποψήφιος φάρμακο μπορεί να λειτουργήσει για να μπλοκάρει την ανάπτυξη ακόμη περισσότερων τύπων όγκων.

Το φάρμακο έχει τώρα εισέλθει στην πρώτη κλινική δοκιμή σε ανθρώπους για να εξεταστεί η ασφάλεια και οι παρενέργειες σε άτομα με μεταλλάξεις RAS και HER2. Η δοκιμή θα αξιολογήσει επίσης αν η πιθανή θεραπεία είναι πιο αποτελεσματική σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που στοχεύουν το RAS. Δεδομένου ότι το γονίδιο RAS είναι μεταλλαγμένο σε ένα ευρύ φάσμα καρκίνων, έχουμε εξερευνήσει πώς να σταματήσουμε την αλληλεπίδρασή του με τις οδούς ανάπτυξης των κυττάρων για πολλά χρόνια, αλλά οι παρενέργειες έχουν καθυστερήσει την ανάπτυξη θεραπειών.

Η συνεργατική μας προσπάθεια έχει ξεπεράσει αυτή την πρόκληση στοχεύοντας ειδικά την αλληλεπίδραση PI3K και RAS, αφήνοντας το PI3K ελεύθερο να συνδεθεί με τους άλλους στόχους του. Είναι ενθαρρυντικό να βλέπουμε αυτές τις κλινικές δοκιμές να ξεκινούν, υπογραμμίζοντας τη δύναμη της κατανόησης της χημείας και της θεμελιώδους βιολογίας για να επιτευχθεί κάτι που έχει τη δυνατότητα να βοηθήσει τους ανθρώπους με καρκίνο.

Julian Downward, Κύριος Επικεφαλής Ομάδας του Εργαστηρίου Βιολογίας Ογκογόνων στο Crick

“Αυτή η ανακάλυψη είναι ένα εξαιρετικό παράδειγμα του πώς οι νέες προσεγγίσεις ανακάλυψης μπορούν να ανοίξουν εντελώς νέους τρόπους για να αντιμετωπιστεί ο καρκίνος”, δήλωσε ο Matt Patricelli, Ph.D., Επικεφαλής Επιστημονικός Υπεύθυνος της Vividion. “Σχεδιάζοντας μόρια που σταματούν τη σύνδεση του RAS και του PI3K, ενώ επιτρέπουν τη συνέχιση των διαδικασιών υγιών κυττάρων, βρήκαμε έναν τρόπο να μπλοκάρουμε επιλεκτικά ένα κρίσιμο σήμα ανάπτυξης καρκίνου. Είναι απίστευτα ικανοποιητικό.”