Νέα ανακάλυψη για περιοχές του ανθρώπινου γονιδιώματος ευάλωτες σε μεταλλάξεις

Μια ομάδα ερευνητών αποκάλυψε νέες περιοχές του ανθρώπινου γονιδιώματος που είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς σε μεταλλάξεις. Αυτές οι μεταλλαγμένες αλληλουχίες DNA μπορούν να μεταδοθούν στις επόμενες γενιές και είναι κρίσιμες για την κατανόηση της γενετικής και των ασθενειών.

Περιοχές υψηλού κινδύνου

Οι περιοχές αυτές βρίσκονται στα σημεία εκκίνησης των γονιδίων, γνωστά και ως σημεία εκκίνησης μεταγραφής. Αυτές οι αλληλουχίες είναι οι θέσεις όπου οι κυτταρικοί μηχανισμοί αρχίζουν να αντιγράφουν το DNA σε RNA. Σύμφωνα με τη μελέτη που δημοσιεύθηκε σήμερα στο Nature Communications, οι πρώτοι 100 βασικοί ζεύγοι μετά το σημείο εκκίνησης ενός γονιδίου είναι 35% πιο επιρρεπείς σε μεταλλάξεις από ό,τι θα περιμέναμε τυχαία.

Ανακαλύψεις και επιπτώσεις

Η μελέτη αποκάλυψε ότι πολλές από τις υπερβολικές μεταλλάξεις εμφανίζονται αμέσως μετά τη σύλληψη, κατά τις πρώτες σειρές κυτταρικής διαίρεσης στον ανθρώπινο έμβρυο. Αυτές οι αλλαγές, γνωστές ως μωσαϊκές μεταλλάξεις, καταλήγουν σε ορισμένα κύτταρα αλλά όχι σε άλλα, γεγονός που εξηγεί γιατί αυτός ο μεταλλακτικός hotspot παρέμενε ανεξερεύνητος μέχρι τώρα.

Ένας γονέας μπορεί να φέρει μωσαϊκές μεταλλάξεις που συμβάλλουν σε ασθένειες χωρίς να εμφανίζει συμπτώματα, καθώς η αλλαγή ενδέχεται να υπάρχει μόνο σε ορισμένα κύτταρα ή ιστούς. Παρ’ όλα αυτά, αυτές οι μεταλλάξεις μπορούν να μεταδοθούν μέσω των ωαρίων ή του σπέρματος, με αποτέλεσμα το παιδί να φέρει τη μετάλλαξη σε όλα του τα κύτταρα, κάτι που μπορεί να προκαλέσει ασθένεια.

Οι ερευνητές πραγματοποίησαν την ανακάλυψη εξετάζοντας τα σημεία εκκίνησης μεταγραφής σε 150.000 ανθρώπινους γονιδιώματα από το UK Biobank και 75.000 από τη βάση δεδομένων Genome Aggregation Database (gnomAD). Σύγκριναν τα αποτελέσματα με δεδομένα που περιλάμβαναν πληροφορίες για μωσαϊκές μεταλλάξεις από 11 ξεχωριστές οικογενειακές μελέτες.

Σημαντικές διαπιστώσεις

Ανακάλυψαν ότι πολλά σημεία εκκίνησης γονιδίων σε ολόκληρο το ανθρώπινο γονιδίωμα παρουσίασαν υπερβολικές μεταλλάξεις. Όταν οι ερευνητές εξέτασαν πιο προσεκτικά, διαπίστωσαν ότι οι πιο επηρεασμένες περιοχές ήταν τα σημεία εκκίνησης ομάδων γονιδίων που σχετίζονται με τον καρκίνο, τη λειτουργία του εγκεφάλου και την ανεπάρκεια ανάπτυξης άκρων.

Οι μεταλλάξεις αυτές είναι πιθανό να είναι επιβλαβείς. Η μελέτη διαπίστωσε μια ισχυρή υπερβολή μεταλλάξεων κοντά στα σημεία εκκίνησης όταν εξετάστηκαν εξαιρετικά σπάνιες παραλλαγές, οι οποίες είναι συνήθως πολύ πρόσφατες μεταλλάξεις. Αυτή η υπερβολή μειώθηκε όταν εξετάστηκαν παλαιότερες, πιο κοινές παραλλαγές, υποδηλώνοντας ότι η φυσική επιλογή φιλτράρει τις μεταλλάξεις. Με άλλα λόγια, οικογένειες με μεταλλάξεις στα σημεία εκκίνησης γονιδίων, ιδιαίτερα εκείνες που σχετίζονται με τον καρκίνο και τη λειτουργία του εγκεφάλου, είναι λιγότερο πιθανό να τις μεταδώσουν.

Η μελέτη αυτή μπορεί να βοηθήσει στην αποφυγή λανθασμένων συμπερασμάτων από τα μοντέλα μεταλλάξεων. Αυτά τα εργαλεία βοηθούν τους γενετιστές να προσδιορίσουν πόσες μεταλλάξεις αναμένονται σε συγκεκριμένες περιοχές του γονιδιώματος αν δεν συμβαίνει κάτι ιδιαίτερο. Κλινικά, αυτή η βάση χρησιμοποιείται για να καθορίσει ποιες παραλλαγές πρέπει να εξετάζονται και ποιες να υποβαθμίζονται.

Η γνώση ότι τα σημεία εκκίνησης γονιδίων είναι φυσικοί hotspots μεταλλάξεων σημαίνει ότι η αληθινή βάση σε αυτές τις περιοχές είναι υψηλότερη από ό,τι θεωρούνταν προηγουμένως, και τα μοντέλα πρέπει να ανακαλυφθούν εκ νέου για να το λάβουν υπόψη.

«Αν ένα μοντέλο δεν γνωρίζει ότι αυτή η περιοχή είναι φυσικά πλούσια σε μεταλλάξεις, μπορεί να περιμένει, ας πούμε, 10 μεταλλάξεις αλλά να παρατηρήσει 50. Αν η σωστή βάση είναι 80, τότε το 50 σημαίνει λιγότερες από τις αναμενόμενες και είναι ένδειξη ότι οι επιβλαβείς αλλαγές απομακρύνονται από τη φυσική επιλογή. Θα χάνατε εντελώς τη σημασία αυτού του γονιδίου», εξηγεί ο Δρ. Weghorn.

Η μελέτη έχει επίσης επιπτώσεις για γενετικές μελέτες που εξετάζουν μόνο τις μεταλλάξεις που είναι παρούσες στο παιδί και εντελώς απουσιάζουν στους γονείς. Αυτό λειτουργεί καλά για τις μεταλλάξεις που είναι παρούσες σε κάθε κύτταρο, αλλά όχι για τις μωσαϊκές μεταλλάξεις που καταλήγουν σε ένα ψηφιδωτό διαφορετικών ιστών. Αυτές οι μελέτες φιλτράρουν τις μωσαϊκές μεταλλάξεις και ακούσια χάνουν σημαντικές πληροφορίες σχετικά με πιθανούς παράγοντες που συμβάλλουν σε ασθένειες.

«Υπάρχει ένα κενό σε αυτές τις μελέτες. Για να το ξεπεράσουμε, θα μπορούσαμε να εξετάσουμε τα μοτίβα συνύπαρξης», καταλήγει ο Δρ. Weghorn.