Καθοριστικός ρόλος της οξύτητας στην επιβίωση των καρκινικών κυττάρων
Η ζωή μέσα σε όγκους δεν είναι εύκολη υπόθεση για τα καρκινικά κύτταρα. Οι συνθήκες είναι συχνά εχθρικές, με έλλειψη οξυγόνου, περιορισμό θρεπτικών ουσιών και συσσώρευση επιβλαβών μεταβολικών προϊόντων να προκαλούν συνεχές άγχος. Μια ερευνητική ομάδα από το Γερμανικό Κέντρο Έρευνας Καρκίνου (DKFZ) και το Ινστιτούτο Μοριακής Παθολογίας (IMP) στη Βιέννη ανακάλυψε ότι η όξινη τιμή pH στους ιστούς των όγκων, γνωστή ως οξέωση, είναι καθοριστικός παράγοντας για το πώς τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος προσαρμόζουν τον ενεργειακό τους μεταβολισμό για να επιβιώσουν κάτω από αυτές τις αντίξοες συνθήκες. Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Science.
Οι επιπτώσεις της οξέωσης στους όγκους
Η κακή κυκλοφορία του αίματος και η αυξημένη μεταβολική δραστηριότητα δημιουργούν συχνά εχθρικές συνθήκες στους όγκους. Τα τυπικά συμπτώματα περιλαμβάνουν έλλειψη οξυγόνου, γλυκόζης και άλλων θρεπτικών ουσιών, καθώς και την οξίνιση του περιβάλλοντος του όγκου, μια κατάσταση που οι ειδικοί ονομάζουν οξέωση. Η ομάδα του Wilhelm Palm από το DKFZ και του Johannes Zuber από το IMP διερεύνησε πώς τα καρκινικά κύτταρα προσαρμόζονται σε αυτές τις σφοδρές συνθήκες. Αρχικά, οι ερευνητές απενεργοποίησαν συστηματικά κάθε γονίδιο ξεχωριστά σε καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος χρησιμοποιώντας το εργαλείο γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR-Cas9 και παρακολούθησαν πώς η απώλεια αυτή επηρεάζει την επιβίωση και την ανάπτυξη των κυττάρων υπό καθορισμένες συνθήκες στρες.
Ανακαλύψεις σχετικά με τον μεταβολισμό των καρκινικών κυττάρων
Αυτές οι πειραματικές διαδικασίες πραγματοποιήθηκαν αρχικά σε καλλιέργειες κυττάρων. Τα γονίδια που προσδιορίστηκαν με αυτόν τον τρόπο απενεργοποιήθηκαν στη συνέχεια συγκεκριμένα σε ποντίκια με καρκίνο του παγκρέατος, και τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με εκείνα από την καλλιέργεια κυττάρων. Η συγκριτική ανάλυση εκατοντάδων γονιδίων που σχετίζονται με την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων υπό συνθήκες στρες αποκάλυψε ότι ο μεταβολισμός των καρκινικών κυττάρων στο μοντέλο ποντικού επηρεάζεται σημαντικά από τις προσαρμογές της ενεργειακής τους ισορροπίας στην οξέωση του όγκου. Ο μεταβολισμός των καρκινικών κυττάρων εντός ενός όγκου διαφέρει σημαντικά από εκείνον σε συμβατικές καλλιέργειες κυττάρων και μπορεί να αναπαρασταθεί καλύτερα σε ένα όξινο περιβάλλον.
«Δεν είναι μόνο η έλλειψη οξυγόνου ή θρεπτικών ουσιών που αλλάζει τον μεταβολισμό στον όγκο – είναι κυρίως η οξίνιση του περιβάλλοντος του όγκου», εξηγεί ο Wilhelm Palm. Η οξέωση βοηθά τα καρκινικά κύτταρα να μεταβούν από την παραγωγή ενέργειας βασισμένη στη ζάχαρη (γλυκόλυση) σε πιο αποτελεσματική παραγωγή ενέργειας μέσω της αναπνοής στα μιτοχόνδρια. Αυτές οι κυτταρικές δομές, γνωστές ως οργανίδια, αναφέρονται επίσης ως οι «σταθμοί παραγωγής ενέργειας» του κυττάρου.
Οι ερευνητές απέδειξαν ότι η όξινη τιμή pH προκαλεί βαθιές αλλαγές στα μιτοχόνδρια. Συνήθως, αυτά είναι παρόντα στα καρκινικά κύτταρα ως μικρές, κατακερματισμένες δομές. Ωστόσο, υπό όξινες συνθήκες, συγχωνεύονται σε εκτενή δίκτυα που είναι σημαντικά πιο αποτελεσματικά. Αυτό είναι εφικτό διότι η οξέωση αναστέλλει τη δραστηριότητα της σηματοδοτικής πρωτεΐνης ERK. Η υπερδραστηριοποίηση αυτού του σηματοδοτικού μονοπατιού συνήθως προκαλεί τα μιτοχόνδρια στα καρκινικά κύτταρα να διαιρούνται επανειλημμένα σε πολλές μικρές θραύσεις. Εάν αυτή η κατακερμάτωση δεν συμβαίνει ως αποτέλεσμα της οξέωσης του όγκου, τα μιτοχόνδρια μπορούν να χρησιμοποιούν διάφορες θρεπτικές ουσίες πιο αποτελεσματικά για την παραγωγή ενέργειας. Εάν η γενετική παρέμβαση εμποδίζει τη συγχώνευση των μιτοχονδρίων, τα καρκινικά κύτταρα χάνουν την μεταβολική τους ευελιξία και αναπτύσσονται πολύ πιο αργά στο όξινο περιβάλλον ενός όγκου.
«Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η οξέωση δεν είναι απλώς ένα παραπροϊόν του μεταβολισμού του όγκου, αλλά ένας σημαντικός διακόπτης που ελέγχει την ενεργειακή τροφοδοσία και τις στρατηγικές επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων», εξηγεί ο συν-επικεφαλής της μελέτης Johannes Zuber. Μακροπρόθεσμα, αυτά τα ευρήματα θα μπορούσαν να ανοίξουν νέους δρόμους για θεραπείες που στοχεύουν ειδικά τον ενεργειακό μεταβολισμό των όγκων.
