Στρατηγικές για την καταπολέμηση της αντοχής στα φάρμακα στον καρκίνο του πνεύμονα
Δύο μελέτες που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Cancer Research από επιστήμονες του Moffitt Cancer Center εντοπίζουν διαφορετικές αλλά συμπληρωματικές προσεγγίσεις για την υπέρβαση της αντοχής στα φάρμακα στον καρκίνο του πνεύμονα με μετάλλαξη KRAS G12C. Οι γονίδια RAS παράγουν πρωτεΐνες που λειτουργούν ως διακόπτες για την ανάπτυξη των κυττάρων. Σε υγιή κύτταρα, αυτό βοηθά στη ρύθμιση της φυσιολογικής λειτουργίας των ιστών. Όταν όμως το RAS μεταλλάσσεται, ιδίως σε καρκίνους όπως ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, μπορεί να παραμείνει στην “ενεργή” κατάσταση, οδηγώντας σε ανεξέλεγκτη ανάπτυξη όγκων. Η μετάλλαξη KRAS G12C είναι μία από τις πιο κοινές και επιθετικές. Σύμφωνα με την Lung Cancer Foundation of America, περίπου το 15–25% των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα έχουν μία μετάλλαξη KRAS, με τον υποτύπο G12C να είναι ο πιο συχνός, εντοπίζεται σε περίπου 10–14% των περιπτώσεων.
Ανακαλύψεις από τις μελέτες
Η πρώτη μελέτη δείχνει ότι οι όγκοι μπορούν να επανενεργοποιήσουν τη σήμανση RAS για να αποφύγουν τους αναστολείς KRAS G12C, αλλά οι νέας γενιάς αναστολείς RAS(ON) μπορούν να μπλοκάρουν αυτή την απόδραση και να αποκαταστήσουν τον έλεγχο του όγκου. Η δεύτερη μελέτη αποδεικνύει ότι η στόχευση των CDK12/13, βασικών ρυθμιστών της αποκατάστασης του DNA και της μιτωτικής διαδικασίας, μπορεί να καθυστερήσει ή να αποτρέψει την αντοχή και να σκοτώσει επιλεκτικά τα ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα. Μαζί, αυτά τα ευρήματα προσφέρουν μια διπλή στρατηγική για την παράταση της ανταπόκρισης στη θεραπεία και τη βελτίωση των αποτελεσμάτων για τους ασθενείς.
Σημαντικά ευρήματα και προοπτικές
Οι όγκοι που υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς KRAS G12C συχνά επανενεργοποιούν τη σήμανση RAS μέσω πολλαπλών μηχανισμών αντοχής. Οι αναστολείς RAS(ON), όπως ο RMC-7977, μπορούν να μπλοκάρουν τόσο τον μεταλλαγμένο όσο και τον φυσιολογικό RAS, κλείνοντας αυτές τις διαδρομές διαφυγής. Η αντοχή συνοδεύεται επίσης από αυξημένη ευαισθησία στους αναστολείς CDK12/13, οι οποίοι διαταράσσουν την αποκατάσταση του DNA και προκαλούν μιτωτική αναστολή. Η συνδυασμένη θεραπεία με αναστολείς KRAS και CDK12/13 καθυστέρησε την αντοχή και θα μπορούσε να υπερβεί τους μηχανισμούς αντοχής που δεν εξαρτώνται από το RAS. Αυτές οι μελέτες προσφέρουν έναν προκλινικό χάρτη για νέες κλινικές δοκιμές που στοχεύουν στην παράταση της διάρκειας της θεραπείας που στοχεύει το KRAS.
Η αντοχή στους αναστολείς KRAS G12C αποτελεί κρίσιμη πρόκληση, καθώς αυτές οι θεραπείες έχουν φέρει επανάσταση, αλλά τα οφέλη τους συχνά δεν διαρκούν. Οι όγκοι βρίσκουν τρόπους να επανενεργοποιήσουν τις διαδρομές ανάπτυξης ή να προσαρμοστούν μέσω μη γενετικών μηχανισμών, καθιστώντας την αντοχή κοινή. Οι αναστολείς RAS(ON) στοχεύουν την ενεργή κατάσταση του RAS, επιτρέποντας στους ερευνητές να κλείσουν όχι μόνο την αρχική μεταλλαγμένη κατάσταση αλλά και τον φυσιολογικό RAS που οι όγκοι συχνά χρησιμοποιούν ως εναλλακτική λύση. Αυτό βοηθά στο κλείσιμο των διαδρομών διαφυγής. Η συνδυασμένη προσέγγιση με αναστολείς KRAS G12C και CDK12/13 καθυστέρησε ή προφύλαξε την εμφάνιση αντοχής σε μοντέλα κυττάρων και ζώων, παρατείνοντας τη διάρκεια της ανταπόκρισης στη θεραπεία.
Αυτές οι δύο μελέτες παρέχουν έναν πιο σαφή χάρτη για τη μετάφραση στην κλινική πρακτική. Εστιάζοντας στην κατανόηση των ακριβών μηχανισμών αντοχής, οι συνδυασμοί φαρμάκων μπορούν να παραδοθούν κατάλληλα για να ξεπεράσουν την ανθεκτική κατάσταση.
