Μαθηματική λύση για τον ακριβή έλεγχο του κυτταρικού «θορύβου»
Γιατί μερικές φορές ο καρκίνος επανεμφανίζεται μετά από χημειοθεραπεία; Πώς ορισμένα βακτήρια καταφέρνουν να επιβιώσουν από τη θεραπεία με αντιβιοτικά; Σε πολλές περιπτώσεις, η απάντηση φαίνεται να βρίσκεται όχι σε γενετικές διαφορές, αλλά στον βιολογικό θόρυβο – τις τυχαίες διακυμάνσεις στη μοριακή δραστηριότητα που παρατηρούνται ακόμη και σε γενετικά ταυτόσημα κύτταρα.
Η πρόκληση του βιολογικού θορύβου
Οι βιολογικοί μηχανισμοί είναι εγγενώς θορυβώδεις, καθώς οι μόρια μέσα στα ζωντανά κύτταρα παράγονται, αποδομούνται και αλληλεπιδρούν μέσω θεμελιωδών τυχαίων διαδικασιών. Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα βιολογικά συστήματα διαχειρίζονται αυτές τις διακυμάνσεις – και πώς μπορούν να ελεγχθούν – αποτελεί μια διαρκή πρόκληση στην συστημική και συνθετική βιολογία.
Αν και η σύγχρονη βιολογία μπορεί να ρυθμίσει τη μέση συμπεριφορά ενός πληθυσμού κυττάρων, ο έλεγχος των απρόβλεπτων διακυμάνσεων σε ατομικά κύτταρα παραμένει μια σημαντική πρόκληση. Αυτά τα σπάνια «εκτός ορίων» κύτταρα, που επηρεάζονται από στοχαστική παραλλαγή, μπορούν να συμπεριφέρονται διαφορετικά από την πλειονότητα και να επηρεάζουν τα αποτελέσματα σε επίπεδο συστήματος.
Η καινοτόμος προσέγγιση της ερευνητικής ομάδας
Αυτή η διαρκής πρόκληση βρήκε απάντηση από μια ερευνητική ομάδα υπό την ηγεσία του καθηγητή ΚΙΜ Τζέι Κιόνγκ (KAIST, IBS Biomedical Mathematics Group), του ΚΙΜ Τζίνσου (POSTECH) και του καθηγητή ΤΣΟ Μπιουνγκ-Κουάν (KAIST). Ανέπτυξαν ένα νέο μαθηματικό πλαίσιο που ονομάζεται «Noise Controller» (NC). Αυτή η επιτυχία καθορίζει έναν επίπεδο ελέγχου ατομικών κυττάρων που προηγουμένως θεωρούνταν αδύνατος, και αναμένεται να προσφέρει μια σημαντική πρόοδο σε διαρκή προβλήματα στην καρκινική θεραπεία και τη συνθετική βιολογία.
Η ομάδα συγκρίνει αυτή την πρόκληση με την προσαρμογή ενός ντους. «Οι παραδοσιακές μέθοδοι ελέγχου είναι σαν να ρυθμίζεις ένα ντους», εξήγησαν. «Μπορεί να καταφέρεις να έχεις το νερό σε μέση θερμοκρασία 40°C, αλλά αν αυτή η μέση επιτυγχάνεται εναλλάσσοντας μεταξύ παγωμένου και βραστού νερού, δεν μπορείς να κάνεις ντους. Παρόμοια, στη βιολογία, η σωστή μέση δεν είναι αρκετή αν τα ατομικά κύτταρα παρουσιάζουν μεγάλες διακυμάνσεις.»
Η μαθηματική λύση: «Noise Robust Perfect Adaptation»
Για να επιλύσουν αυτό το πρόβλημα, οι ερευνητές σχεδίασαν ένα νέο ρυθμιστικό κύκλωμα γονιδίων χρησιμοποιώντας μαθηματική μοντελοποίηση. Αντί να αντιμετωπίσουν τον θόρυβο ως αναπόφευκτο παρενέργεια, η ομάδα εστίασε σε μια προσέγγιση που στοχεύει άμεσα τον θόρυβο. Σε αντίθεση με προηγούμενους ελεγκτές που ανίχνευαν μόνο την αφθονία των πρωτεϊνών, ο νέος Noise Controller (NC) δημιουργεί έναν βρόχο ανάδρασης που ανιχνεύει τον ίδιο τον «θόρυβο», συγκεκριμένα, τη δεύτερη στιγμή των επιπέδων πρωτεϊνών.
Η κύρια ανακάλυψη ήταν ένας μηχανισμός που περιλαμβάνει τη δimerization (όπου δύο πρωτεΐνες συνδέονται) σε συνδυασμό με την ενεργή αποδόμηση συγκεκριμένων πρωτεϊνών. Αυτή η ρύθμιση επιτρέπει στο κύτταρο να «μετρά» και να μειώνει τον εσωτερικό του θόρυβο.
Το αποτέλεσμα είναι μια κατάσταση που οι ερευνητές ονομάζουν «Noise Robust Perfect Adaptation» (Noise RPA). Αυτή η τεχνολογία επιτρέπει τη διατήρηση σταθερών τόσο του μέσου επιπέδου πρωτεϊνών όσο και της έκτασης των στοχαστικών διακυμάνσεων, ακόμη και υπό μεταβαλλόμενες συνθήκες. Σημαντικά, το μοντέλο δείχνει ότι ο θόρυβος μπορεί να μειωθεί σε επίπεδο που θεωρείται θεμελιώδης φυσικός περιορισμός που επιβάλλεται από στοχαστικές μοριακές διαδικασίες, με χαρακτηριστικό παράγοντα Fano ίσο με 1.
