Η επίδραση της βιταμίνης Α στην ανοσολογική απόκριση και την αποτελεσματικότητα εμβολίων κατά του καρκίνου
Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο Πρίνστον, σε συνεργασία με το Ινστιτούτο Ludwig για την Έρευνα του Καρκίνου, έχουν αποκαλύψει καινούργιους μηχανισμούς μέσω των οποίων ένα μεταβολικό παράγωγο της βιταμίνης Α, η ολική ρετινοϊκή οξύ, επηρεάζει αρνητικά την κανονική ανοσολογική απόκριση του οργανισμού κατά του καρκίνου, καθώς και την αποτελεσματικότητα ενός υποσχόμενου τύπου εμβολίου κατά του καρκίνου. Οι ρόλοι των μεταβολιτών της βιταμίνης Α, γνωστοί και ως ρετινοειδή, έχουν προκαλέσει εδώ και καιρό αντιπαραθέσεις στην επιστημονική κοινότητα, και οι νέες αυτές ανακαλύψεις συμβάλλουν στην επίλυση αυτής της διαφωνίας.
Ανακαλύψεις για την ρετινοϊκή οξύ
Στην πρώτη μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Immunology και επικεφαλής της οποίας είναι ο Yibin Kang και ο μεταπτυχιακός φοιτητής Cao Fang, αποκαλύπτεται πώς η ρετινοϊκή οξύ που παράγεται από τα δενδριτικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος τροποποιεί τη λειτουργία τους, προκαλώντας επικίνδυνη ανοχή στους όγκους. Αυτή η ανοχή, όπως αποδεικνύουν οι ερευνητές, μειώνει την αποτελεσματικότητα των εμβολίων που βασίζονται σε δενδριτικά κύτταρα. Παράλληλα, αναφέρουν την ανάπτυξη ενός υποψήφιου φαρμάκου που αναστέλλει την παραγωγή ρετινοϊκής οξέος από τα καρκινικά κύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα. Το φάρμακο αυτό, γνωστό ως KyA33, όχι μόνο ενισχύει την αποτελεσματικότητα των εμβολίων σε προκλινικές μελέτες, αλλά φαίνεται επίσης να έχει προοπτική ως ανεξάρτητη ανοσοθεραπεία κατά του καρκίνου.
Στρατηγικές ανάπτυξης φαρμάκων
Η δεύτερη μελέτη, που διευθύνει ο πρώην μεταπτυχιακός φοιτητής Mark Esposito, δημοσιεύθηκε στο περιοδικό iScience και περιγράφει το σχεδιασμό και την προκλινική ανάπτυξη φαρμάκων που αναστέλλουν την παραγωγή ρετινοϊκής οξέος, αποτρέποντας έτσι τη σήμανση των ρετινοειδών. Παρά την πολυάριθμη γνώση που υπάρχει για τα ρετινοειδή εδώ και πάνω από έναν αιώνα, οι προσπάθειες για την ανάπτυξη βιώσιμων φαρμάκων που να μπλοκάρουν τη σήμανση τους είχαν μέχρι τώρα αποτύχει. Η διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων που αναπτύχθηκε σε αυτή τη μελέτη προσφέρει ένα σχέδιο για το σχεδιασμό του KyA33.
Η σημασία της ρετινοϊκής οξέος
«Συνολικά, τα ευρήματά μας αποκαλύπτουν την ευρεία επιρροή που έχει η ρετινοϊκή οξύ στη μείωση των ζωτικών ανοσολογικών αποκρίσεων κατά του καρκίνου», δήλωσε ο Kang. «Εξερευνώντας αυτό το φαινόμενο, λύσαμε επίσης μια μακροχρόνια πρόκληση στην φαρμακολογία αναπτύσσοντας ασφαλείς και επιλεκτικούς αναστολείς της σήμανσης της ρετινοϊκής οξέος και καθιερώσαμε προκλινική απόδειξη της έννοιας για τη χρήση τους στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου». Η ρετινοϊκή οξύ παράγεται από ένα ένζυμο που ονομάζεται ALDH1a3, το οποίο συχνά υπερεκφράζεται σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα, ή από τον συγγενή ALDH1a2 σε ορισμένους υποτύπους δενδριτικών κυττάρων.
Τα δενδριτικά κύτταρα είναι γνωστά για τον κρίσιμο ρόλο τους στην οργάνωση των προστατευτικών ανοσολογικών αποκρίσεων. Περιπολούν το σώμα αναζητώντας σημάδια λοίμωξης και καρκίνου. Όταν εντοπίσουν τέτοιες απειλές, αυτά τα κινητά κύτταρα επεξεργάζονται και παρουσιάζουν θραύσματα πρωτεϊνών που σχετίζονται με την ασθένεια για να ενεργοποιήσουν τα Τ κύτταρα, τα οποία στη συνέχεια στοχεύουν τα άρρωστα και καρκινικά κύτταρα.
Ωστόσο, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι οι δενδριτικοί κύτταροι που παράγονται υπό συνθήκες που χρησιμοποιούνται συνήθως για την παραγωγή εμβολίων δεν ανταγωνίζονται επαρκώς τους όγκους, παρά τις σημαντικές προόδους στην αναγνώριση των κατάλληλων καρκινικών αντιγόνων. Αυτή η ανακάλυψη ρίχνει φως στους λόγους που οι εμβολιασμοί με δενδριτικά κύτταρα συχνά αποτυγχάνουν να επιτύχουν τα αναμενόμενα αποτελέσματα.
