Γενετικός Χάρτης και Κλινικοπαθολογική Σημασία του Καρκινώματος του Παχέος Εντέρου με Μεταλλάξεις POLE
Το γονίδιο POLE, που κωδικοποιεί την καταλυτική υπομονάδα της DNA πολυμεράσης εψιλον, έχει αναγνωριστεί ως κρίσιμος παράγοντας στην επιδιόρθωση του DNA και στην αναπαραγωγή των χρωμοσωμάτων. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο αυτό έχουν συσχετιστεί με διάφορους τύπους καρκίνου, κυρίως με τον καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC). Παρά την αναγνώριση αυτή, οι γενετικές και παθολογικές πτυχές του καρκίνου του παχέος εντέρου με μεταλλάξεις POLE παραμένουν σχετικά αναξιοποίητες.
Σκοπός της Μελέτης
Η παρούσα μελέτη αποσκοπεί στην κατανόηση των κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικών και του γενετικού τοπίου του CRC που φέρει μεταλλάξεις POLE, καθώς και στην διερεύνηση των επιπτώσεων των συνυπαρχουσών γενετικών αλλοιώσεων.
Μέθοδος και Αποτελέσματα
Αναλύσαμε τριάντα τέσσερις περιπτώσεις CRC με μεταλλάξεις POLE από τη βάση δεδομένων του ιδρύματός μας, χρησιμοποιώντας πάνελ γονιδίων επόμενης γενιάς, περιλαμβάνοντας το 161-γονιδιακό πάνελ για τις περιπτώσεις 2016-2021 και το 505-γονιδιακό πάνελ για τις περιπτώσεις 2022-2023. Συγκεντρώσαμε κλινικοπαθολογικά δεδομένα όπως ηλικία, φύλο, θέση όγκου και βαθμολογία, και προχωρήσαμε σε εκτενή ανάλυση μέσω επόμενης γενιάς αλληλούχισης. Οι εκβάσεις επιβίωσης αξιολογήθηκαν μέσω ανασκόπησης των ιατρικών φακέλων των ασθενών, με την κατάσταση επιβίωσης να προσδιορίζεται με βάση την πιο πρόσφατη κλινική παρακολούθηση, με την συνολική επιβίωση ως κύριο στόχο και μέσο χρόνο παρακολούθησης 20,5 μήνες.
Οι 34 συμμετέχοντες είχαν μέση ηλικία 60,5 ετών (εύρος: 37-84). Οι όγκοι εντοπίστηκαν στο παχύ έντερο (26 περιπτώσεις, 77%) και στο ορθό (8 περιπτώσεις, 23%), με ποσοστό ανεπάρκειας επιδιόρθωσης μηχανισμού 29%. Η ανάλυση του 505-γονιδιακού πάνελ αποκάλυψε ότι οι μεταλλάξεις POLE ήταν κυρίως μη συνώνυμες (89%). Οι μεταλλάξεις κατανεμήθηκαν σε διάφορες περιοχές: 11,4% στην εξωνουκλεάση, 25,7% στην καταλυτική περιοχή, 20% σε άγνωστη λειτουργική περιοχή και 42,9% σε μη λειτουργική περιοχή. Ο μέσος αριθμός γενετικών μεταλλάξεων ανά περίπτωση ήταν 12,1 ± 12,3.
Συμπεράσματα και Προοπτικές
Η ανάλυση των συνυπαρχουσών αλλοιώσεων αποκάλυψε δύο υποομάδες: υψηλής γενετικής μετάλλαξης (>5 μεταλλάξεις, εύρος 6-60, n = 22) και χαμηλής μετάλλαξης. Σημαντικά, οι μεταλλάξεις TP53 παρατηρήθηκαν σε 55% των περιπτώσεων, ενώ ελλείψεις σε πρωτεΐνες επιδιόρθωσης διπλής έλικας DNA καταγράφηκαν σε 47% των περιπτώσεων. Οι POLE μεταλλαγές με συνυπάρχουσες αλλοιώσεις επιδιόρθωσης DNA παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο συνολικό αριθμό γενετικών μεταλλάξεων (19,9 ± 14,4, εύρος 7-60, p = 0.02). Αν και η σύγκριση επιβίωσης μεταξύ των υποομάδων TP53 άγριου τύπου και TP53 μεταλλαγμένων δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0.37), υπήρξε τάση υπέρ της καλύτερης επιβίωσης στην ομάδα TP53 άγριου τύπου.
Ο καρκίνος του παχέος εντέρου με μεταλλάξεις POLE αντιπροσωπεύει μια διακριτή μοριακή και κλινικοπαθολογική οντότητα με δύο υποομάδες. Η μία χαρακτηρίζεται από παραδοσιακές μεταλλάξεις οδηγών του καρκίνου του παχέος εντέρου, ενώ η άλλη οδηγείται από μεταλλάξεις POLE με αντίστοιχο υπερμεταλλαγμένο φαινότυπο και καλύτερες εκβάσεις. Οι μελλοντικές μελέτες αυτών των υποομάδων θα μπορούσαν να βελτιώσουν την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου που φέρουν μεταλλάξεις POLE και να υποστηρίξουν τη χρήση ανοσοθεραπείας για εκείνους με μεταλλάξεις οδηγούς POLE.
Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ταξινόμηση του καρκίνου του παχέος εντέρου με μεταλλάξεις POLE είναι ελλιπής και απαιτεί περαιτέρω έρευνα για να κατανοηθεί πλήρως η επίδραση των μεταλλάξεων POLE.
