Ερευνητές αποκωδικοποιούν μηχανισμό που ελέγχει την ανάπτυξη του καρκίνου του παγκρέατος

Μπορεί αυτό να σηματοδοτήσει μια αλλαγή στην προσέγγιση της θεραπείας του καρκίνου; Τουλάχιστον στο εργαστήριο, οι ενδείξεις δείχνουν ότι ίσως είναι έτσι. Μια διεθνής ομάδα ερευνητών κατάφερε να αποκωδικοποιήσει έναν κρίσιμο μηχανισμό που ελέγχει την ανάπτυξη των καρκίνων του παγκρέατος. Οι επιστήμονες εντόπισαν έναν πιθανό κεντρικό μηχανισμό μέσω του οποίου τα καρκινικά κύτταρα προστατεύονται από τις επιθέσεις του ανοσοποιητικού συστήματος του οργανισμού. Η απόφραξη αυτού του μηχανισμού οδήγησε σε δραματική μείωση των όγκων σε πειραματόζωα.

Η μελέτη και οι βασικοί ερευνητές

Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο περιοδικό Cell. Η έρευνα πραγματοποιήθηκε κυρίως από τους Leonie Uhl, Amel Aziba και Sinah Löbbert, σε συνεργασία με άλλους ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Βυρτεμβέργης (JMU), το Massachusetts Institute of Technology (MIT) και το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Βυρτεμβέργης.

Η μελέτη καθοδηγήθηκε από τον Martin Eilers, καθηγητή Βιοχημείας και Μοριακής Βιολογίας στο JMU, στο πλαίσιο της ομάδας Cancer Grand Challenges KOODAC. Το έργο χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από την Cancer Research UK, το Ίδρυμα Παιδικού Καρκίνου (Kika) και το Γαλλικό Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (INCa) στο πλαίσιο της πρωτοβουλίας Cancer Grand Challenges. Επιπλέον, χρηματοδότηση προήλθε από μια Advanced Grant που απονεμήθηκε από το Ευρωπαϊκό Συμβούλιο Έρευνας στον Martin Eilers.

Ο ρόλος του ογκοπρωτεΐνη MYC

Στη μελέτη τους, οι ερευνητές επικεντρώθηκαν σε μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη που είναι γνωστή εδώ και καιρό στην έρευνα του καρκίνου: την ογκοπρωτεΐνη MYC. Σε πολλές μορφές όγκων, αυτή η πρωτεΐνη είναι ένας από τους κεντρικούς παράγοντες που οδηγούν στη διαίρεση των κυττάρων και, κατά συνέπεια, στην ανεξέλεγκτη ανάπτυξη του όγκου.

Ωστόσο, παρέμενε ένα κρίσιμο ερώτημα αναπάντητο: Πώς καταφέρνουν οι όγκοι με υψηλή δραστηριότητα MYC να αποφεύγουν τις άμυνες του ανοσοποιητικού συστήματος; Παρά την ταχεία ανάπτυξή τους, οι όγκοι που οδηγούνται από το MYC συχνά παραμένουν αόρατοι στο ανοσοποιητικό σύστημα.

Η ανακάλυψη του διπλού ρόλου του MYC

Η απάντηση σε αυτό το ερώτημα προκύπτει από τη μελέτη που δημοσιεύθηκε πρόσφατα. Η κεντρική ανακάλυψη της διεθνούς ερευνητικής ομάδας είναι ότι το MYC έχει διπλό ρόλο. Εκτός από τη γνωστή του λειτουργία να δεσμεύεται στο DNA και να ενεργοποιεί γονίδια που προάγουν την ανάπτυξη, μπορεί να αλλάξει τη λειτουργία του όταν το κύτταρο βρίσκεται υπό πίεση. Σε συνθήκες αναταραχής που επικρατούν σε ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους, το MYC αναλαμβάνει μια νέα λειτουργία: αντί να δεσμεύεται στο DNA, συνδέεται με νεοσχηματισμένα μόρια RNA.

Αυτή η σύνδεση με το RNA έχει σημαντικές συνέπειες: αρκετές πρωτεΐνες MYC σχηματίζουν πυκνές συστάδες, γνωστές ως πολυμερή, που λειτουργούν σαν μοριακά συμπυκνώματα. Αυτά τα “σταγονίδια” δρουν ως σημεία συλλογής, προσελκύοντας συγκεκριμένα άλλες πρωτεΐνες – κυρίως το σύμπλεγμα εξωσωμάτων – και συγκεντρώνοντάς τις σε ένα σημείο.

Το σύμπλεγμα εξωσωμάτων στη συνέχεια αποδομεί τα κυτταρικά απόβλητα με πολύ στοχευμένο τρόπο, κυρίως τα λεγόμενα RNA-DNA υβρίδια. Αυτά είναι ελαττωματικά προϊόντα της γονιδιακής δραστηριότητας και συνήθως λειτουργούν σαν ηχηρό σήμα συναγερμού μέσα στο κύτταρο, προειδοποιώντας το ανοσοποιητικό σύστημα ότι κάτι δεν πάει καλά.

Η λειτουργία καμουφλάζ του MYC

Ακριβώς εδώ μπαίνει στη διαδικασία η καμουφλάζ του MYC. Οργανώνοντας την αποδόμηση των RNA-DNA υβριδίων με τη βοήθεια των εξωσωματικών συμπλεγμάτων, εξαλείφει τα σήματα συναγερμού πριν μπορέσουν να ενεργοποιήσουν την ανοσολογική άμυνα. Ως αποτέλεσμα, η αλυσίδα σήμανσης που ακολουθεί δεν ξεκινά καν. Ο όγκος παραμένει αόρατος στα ανοσοκύτταρα.

Οι ερευνητές κατάφεραν να αποδείξουν ότι μια περιοχή σύνδεσης RNA μέσα στην πρωτεΐνη MYC είναι υπεύθυνη για αυτή τη λειτουργία καμουφλάζ. Σημαντικό είναι ότι αυτή η περιοχή δεν απαιτείται για τη λειτουργία προώθησης ανάπτυξης του MYC, δηλαδή την ικανότητά του να δεσμεύεται στο DNA. Οι δύο λειτουργίες – η προώθηση της ανάπτυξης και η παραπλάνηση του ανοσοποιητικού συστήματος – είναι μηχανιστικά ξεχωριστές.

Το επόμενο βήμα ήταν προφανές: οι πρωτεΐνες MYC με μια γενετικά τροποποιημένη περιοχή σύνδεσης RNA δεν θα έπρεπε πια να μπορούν να καλούν τη βοήθεια του εξωσώματος και να αποκλείουν την οδό συναγερμού. Στις αντίστοιχες πειραματικές δοκιμές σε μοντέλα ζώων, οι συνέπειες αυτής της ανακάλυψης ήταν δραματικές: “Ενώ οι παγκρεατικοί όγκοι με φυσιολογικό MYC αυξήθηκαν 24 φορές σε μέγεθος μέσα σε 28 ημέρες, οι όγκοι με ελαττωματική πρωτεΐνη MYC κατέρρευσαν κατά τη διάρκεια της ίδιας περιόδου και συρρικνώθηκαν κατά 94%…”