Έρευνα αποκαλύπτει μοριακό φρένο που ελέγχει τους υπερδραστήριους T κύτταρα
Γιατί τα ανοσοποιητικά κύτταρα, που έχουν ως αποστολή να εξαλείψουν τους ιούς, ξαφνικά στρέφονται εναντίον του ίδιου μας του οργανισμού; Αυτή είναι μια ερώτηση που απασχολεί τους επιστήμονες εδώ και χρόνια. Οι δολοφονικοί T κύτταρα, που προορίζονται να απομακρύνουν με ακρίβεια τα μολυσμένα από ιούς κύτταρα, μπορεί να λειτουργούν όπως μια υπερθερμασμένη μηχανή, επιτιθέμενοι και σε υγιή κύτταρα, προκαλώντας βλάβες στους ιστούς. Μια ερευνητική ομάδα από το KAIST έχει τώρα εντοπίσει τον κρίσιμο μηχανισμό που ρυθμίζει αυτήν την υπερβολική ενεργοποίηση των T κυττάρων, προσφέροντας νέες προοπτικές για τον έλεγχο των ανοσοποιητικών υπεραντιδράσεων και την ανάπτυξη θεραπειών για ασθένειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα.
Η ανακάλυψη και η σημασία της
Στις 5 Νοεμβρίου, το KAIST, υπό την προεδρία του Κουάνγκ Χιούνγκ Λι, ανακοίνωσε ότι μια ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής τους καθηγητές Εui-Cheol Shin και Su-Hyung Park από τη Σχολή Ιατρικής Επιστήμης και Μηχανικής, σε συνεργασία με τον καθηγητή Hyuk Soo Eun από το Πανεπιστήμιο Chungnam, αποκάλυψε τη μοριακή βάση της μη ειδικής ενεργοποίησης των T κυττάρων και πρότεινε μια νέα θεραπευτική στρατηγική για τον έλεγχο αυτής της διαδικασίας.
Τα T κύτταρα (CD8⁺ T κύτταρα) είναι υπεύθυνα για την επιλεκτική εξάλειψη των μολυσμένων κυττάρων, προκειμένου να αποτραπεί η εξάπλωση των ιών. Ωστόσο, όταν ενεργοποιούνται υπερβολικά, μπορούν να επιτεθούν και σε υγιή κύτταρα, προκαλώντας φλεγμονή και βλάβες στους ιστούς. Αυτές οι υπερδραστικές ανοσοποιητικές αντιδράσεις μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις και αυτοάνοσες ασθένειες.
Μηχανισμός ρύθμισης και προκλήσεις
Το 2018, η ομάδα του καθηγητή Shin ήταν η πρώτη στον κόσμο που ανακάλυψε ότι τα T κύτταρα μπορούν να ενεργοποιηθούν μη ειδικά από κυτοκίνες και να επιτεθούν τυχαία σε κύτταρα του ξενιστή, μια διαδικασία που ονόμασαν “ενεργοποίηση T κυττάρων από παρευρισκόμενους”. Η τρέχουσα μελέτη επεκτείνει αυτή την ανακάλυψη, αποκαλύπτοντας τον μοριακό μηχανισμό που οδηγεί σε αυτήν την ανώμαλη διαδικασία.
Η ομάδα εστίασε σε μια κυτοκίνη που ονομάζεται ιντερλευκίνη-15 (IL-15). Πειράματα έδειξαν ότι η IL-15 μπορεί να διεγείρει ανώμαλα τα T κύτταρα μέσω της μη ειδικής ενεργοποίησης, προκαλώντας τους να επιτεθούν σε υγιή κύτταρα του ξενιστή. Ωστόσο, όταν υπάρχει ταυτόχρονη ειδική διέγερση από αντιγόνα, η ενεργοποίηση αυτή καταστέλλεται.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι αυτή η καταστολή συμβαίνει μέσω μιας ενδοκυτταρικής διαδικασίας σήμανσης. Όταν η συγκέντρωση ιόντων ασβεστίου (Ca²⁺) αλλάζει, μια πρωτεΐνη που ονομάζεται καλσινευρίνη ενεργοποιείται, ενεργοποιώντας με τη σειρά της μια ρυθμιστική πρωτεΐνη γνωστή ως NFAT, η οποία καταστέλλει την IL-15-προκαλούμενη ενεργοποίηση των T κυττάρων. Με άλλα λόγια, η οδός καλσινευρίνης-NFAT που ενεργοποιείται από την ειδική διέγερση από αντιγόνα λειτουργεί ως φρένο στην υπερβολική ενεργοποίηση μέσω του μηχανισμού των παρευρισκόμενων.
Συμπεράσματα και προοπτικές
Η ομάδα ανακάλυψε επίσης ότι ορισμένα ανοσοκατασταλτικά, που είναι γνωστά ότι αποκλείουν την οδό καλσινευρίνης, δεν καταστέλλουν πάντα τις ανοσοποιητικές αντιδράσεις. Σε ορισμένα περιβάλλοντα, μπορεί να προάγουν την IL-15-προκαλούμενη ενεργοποίηση των T κυττάρων. Αυτό το εύρημα υπογραμμίζει ότι όχι όλα τα ανοσοκατασταλτικά λειτουργούν με τον ίδιο τρόπο και ότι οι θεραπείες πρέπει να προσαρμόζονται προσεκτικά στην ανοσοποιητική απόκριση κάθε ασθενούς.
Μέσω ανάλυσης γονιδιακής έκφρασης, οι ερευνητές εντόπισαν ένα σύνολο γονιδίων που αυξάνονται μόνο σε ανώμαλα ενεργοποιημένα T κύτταρα που προκαλούνται από την IL-15, λειτουργώντας ως δείκτες. Επιβεβαίωσαν ότι αυτοί οι δείκτες ήταν αυξημένοι και σε παρευρισκόμενα T κύτταρα από ασθενείς με οξεία ηπατίτιδα A, υποδεικνύοντας ότι οι δείκτες αυτοί θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση ασθενειών.
Αυτή η μελέτη παρέχει σημαντικές ενδείξεις για την κατανόηση της παθογένειας διαφόρων ασθενειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ιογενών λοιμώξεων, χρόνιων φλεγμονωδών διαταραχών, αυτοάνοσων ασθενειών και απόρριψης οργάνων. Επιπλέον, ανοίγει το δρόμο για την ανάπτυξη νέων ανοσορυθμιστικών θεραπειών που στοχεύουν στη σήμανση IL-15.
Ο καθηγητής Eui-Cheol Shin τόνισε ότι τα T κύτταρα δεν είναι απλώς υπερασπιστές, αλλά μπορούν να μετατραπούν σε “μη ειδικούς επιτιθέμενους” ανάλογα με το φλεγμονώδες περιβάλλον. Με την ακριβή ρύθμιση αυτής της ανώμαλης ενεργοποίησης, ίσως μπορέσουμε να αναπτύξουμε νέες θεραπείες για δύσκολες ανοσοποιητικές ασθένειες.
Η έρευνα αυτή δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Immunity στις 31 Οκτωβρίου, με τους Δρ. Hoyoung Lee και την υποψήφια διδάκτορα So-Young Kim ως συν-πρώτους συγγραφείς. Η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Έρευνας.
