Επιστήμονες ανακαλύπτουν το ένζυμο που ευθύνεται για την χρωμοθρίψη στον καρκίνο
Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Ντιέγκο έφεραν στο φως το ένζυμο που προκαλεί τη χρωμοθρίψη, μια διαδικασία κατά την οποία ένα μόνο χρωμόσωμα διασπάται σε κομμάτια και αναδιοργανώνεται με τυχαίο τρόπο. Αυτή η διαδικασία επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να εξελίσσονται γρήγορα και να αποκτούν ανθεκτικότητα στις θεραπείες. Από την ανακάλυψή της πριν από πάνω από μια δεκαετία, η χρωμοθρίψη έχει αναδειχθεί ως σημαντικός παράγοντας στην πρόοδο του καρκίνου και την αντίσταση στη θεραπεία, ωστόσο οι επιστήμονες δεν είχαν καταφέρει μέχρι τώρα να προσδιορίσουν την αιτία της. Η νέα αυτή ανακάλυψη ανοίγει νέες προοπτικές για την αντιμετώπιση των πιο επιθετικών μορφών καρκίνου.
Η χρωμοθρίψη και η σημασία της
Η χρωμοθρίψη είναι μόνο ένας από τους πολλούς μηχανισμούς που χρησιμοποιούν τα καρκινικά κύτταρα για να εξελιχθούν και να αντισταθούν στη θεραπεία. Ωστόσο, ξεχωρίζει λόγω της κλίμακας της. Αντί να συγκεντρώνουν μεταλλάξεις σταδιακά, η χρωμοθρίψη μπορεί να δημιουργήσει δεκάδες έως εκατοντάδες γενετικές αλλοιώσεις σε ένα μόνο καταστροφικό γεγονός, επιταχύνοντας δραματικά την εξέλιξη του καρκίνου. Είναι επίσης εξαιρετικά συχνή: οι ερευνητές εκτιμούν ότι περίπου 1 στα 4 ανθρώπινα καρκίνους δείχνει στοιχεία χρωμοθρίψης, με ορισμένους όγκους να έχουν ακόμη υψηλότερα ποσοστά. Για παράδειγμα, σχεδόν όλοι οι οστεοσάρκωμα – μια επιθετική μορφή καρκίνου των οστών – εμφανίζουν χρωμοθρίψη, ενώ πολλές μορφές καρκίνου του εγκεφάλου δείχνουν επίσης ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα.
Η ανακάλυψη του ενζύμου N4BP2
Η ανακάλυψη αυτή αποκαλύπτει επιτέλους τον μοριακό “σπινθήρα” που πυροδοτεί μία από τις πιο επιθετικές μορφές αναδιάρθρωσης του γονιδιώματος στον καρκίνο. Όπως εξήγησε ο Don Cleveland, Ph.D., ανώτερος συγγραφέας και καθηγητής κυτταρικής και μοριακής ιατρικής στο UC San Diego, η εύρεση του ενζύμου που προκαλεί τη διάσπαση του χρωμοσώματος προσφέρει ένα νέο και εφαρμόσιμο σημείο παρέμβασης για την επιβράδυνση της εξέλιξης του καρκίνου.
Η χρωμοθρίψη συμβαίνει μετά από σφάλματα στην κυτταρική διαίρεση, που οδηγούν τα μεμονωμένα χρωμοσώματα να παγιδεύονται σε μικροσκοπικές, ευαίσθητες δομές που ονομάζονται μικροπυρήνες. Όταν ένας μικροπυρήνας εκραγεί, το χρωμόσωμα μένει εκτεθειμένο και ευάλωτο σε νουκλεάσες, ένζυμα που μπορούν να διασπάσουν το DNA.
Μέχρι τώρα, οι επιστήμονες δεν γνώριζαν ποια συγκεκριμένη νουκλεάση προκαλεί τη χρωμοθρίψη, καθιστώντας αδύνατη την στόχευση της διαδικασίας με θεραπείες κατά του καρκίνου. Για να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια τεχνική σάρωσης βασισμένη σε απεικόνιση για να εξετάσουν όλες τις γνωστές και προβλεπόμενες νουκλεάσες του ανθρώπου και να παρατηρήσουν πώς επηρεάζουν τα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα σε πραγματικό χρόνο. Η ανάλυσή τους αποκάλυψε ένα ένζυμο, το N4BP2, το οποίο είναι μοναδικά ικανό να εισέρχεται στους μικροπυρήνες και να διασπά το DNA.
Σημαντικά ευρήματα και προοπτικές
Για να αποδείξουν ότι το N4BP2 προκαλεί πράγματι τη χρωμοθρίψη, οι ερευνητές εξάλειψαν το ένζυμο από καρκινικά κύτταρα του εγκεφάλου. Διαπίστωσαν ότι η εξάλειψη του N4BP2 μείωσε δραστικά τη διάσπαση των χρωμοσωμάτων, ενώ η επιβολή του N4BP2 στον πυρήνα των κυττάρων προκάλεσε τη διάσπαση των ακέραιων χρωμοσωμάτων, ακόμη και σε υγιή κύτταρα.
Αυτές οι πειραματικές διαδικασίες έδειξαν ότι το N4BP2 δεν είναι απλώς συσχετισμένο με τη χρωμοθρίψη, αλλά είναι ικανό να την προκαλέσει. Οι ερευνητές ανέλυσαν επίσης περισσότερους από 10.000 ανθρώπινους καρκινικούς γονιδιώματος σε πολλές μορφές καρκίνου, διαπιστώνοντας ότι οι όγκοι με υψηλή έκφραση του N4BP2 παρουσίαζαν σημαντικά περισσότερη χρωμοθρίψη και δομικές αναδιαρθρώσεις. Αυτοί οι καρκίνοι παρουσίαζαν επίσης αυξημένα επίπεδα εξωχρωμοσωματικού DNA (ecDNA) – κυκλικά τμήματα DNA που φέρουν γονίδια που προάγουν τον καρκίνο και συνδέονται στενά με την αντίσταση στη θεραπεία και την επιθετική ανάπτυξη.
Καθώς οι όγκοι που περιέχουν ecDNA είναι μεταξύ των πιο δύσκολων στη θεραπεία, το ecDNA έχει κερδίσει ευρεία επιστημονική προσοχή τα τελευταία χρόνια. Οι νέες ανακαλύψεις από το UC San Diego αποκαλύπτουν ότι το ecDNA δεν είναι ένα απομονωμένο φαινόμενο, αλλά μάλλον μια συνέπεια του ευρύτερου φαινομένου της χρωμοθρίψης, τοποθετώντας το N4BP2 στο επίκεντρο της κατανόησης αυτής της διαδικασίας.
