Επαναστατική προσέγγιση στις φορτώσεις λιπιδικών νανοσωματιδίων
Τα λιπιδικά νανοσωματίδια (LNPs) λειτουργούν ως μεταφορείς στη σύγχρονη ιατρική, μεταφέροντας φάρμακα κατά του καρκίνου, γονιδιακές θεραπείες και εμβόλια στα κύτταρα. Μέχρι πρόσφατα, πολλοί επιστήμονες πίστευαν ότι όλα τα LNPs ακολουθούσαν ένα παρόμοιο σχέδιο, όπως μια στόλος φορτηγών κατασκευασμένων από την ίδια σχεδίαση.
Ποικιλία και αποτελεσματικότητα των LNPs
Ωστόσο, σε μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature Biotechnology, ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, το Εθνικό Εργαστήριο Brookhaven και την Waters Corporation έχουν αναλύσει τη μορφή και τη δομή των LNPs με απαράμιλλη λεπτομέρεια, αποκαλύπτοντας ότι τα σωματίδια αυτά παρουσιάζουν μια εκπληκτική ποικιλία διαμορφώσεων. Αυτή η ποικιλία δεν είναι απλώς αισθητική: όπως διαπίστωσαν οι ερευνητές, η εσωτερική μορφή και δομή ενός σωματιδίου σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα της μεταφοράς θεραπευτικού φορτίου σε συγκεκριμένο προορισμό.
Προσαρμογή των LNPs σε συγκεκριμένες θεραπείες
Η αντιμετώπιση των LNPs ως ενός μόνο μοντέλου αυτοκινήτου έχει αποδώσει, όπως αποδεικνύεται από τα εκατομμύρια ανθρώπων που έχουν ωφεληθεί από αυτά τα σωματίδια. Ωστόσο, τα LNPs δεν είναι κατάλληλα για κάθε RNA θεραπεία. Όπως τα φορτηγά, τα βαν και τα φορτηγά ταιριάζουν καλύτερα σε διαφορετικά ταξίδια, έτσι τώρα μπορούμε να αρχίσουμε να ταιριάζουμε τις σχεδιάσεις των LNPs σε συγκεκριμένες θεραπείες και ιστούς, καθιστώντας αυτά τα σωματίδια ακόμη πιο αποτελεσματικά.
Ο Michael J. Mitchell, αναπληρωτής καθηγητής Βιομηχανικής Μηχανικής στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια και συν-συγγραφέας της μελέτης, τονίζει ότι τα αποτελέσματα προσφέρουν μια πιο θεμελιώδη κατανόηση του πώς η σύνθεση και η μορφή αυτών των θεραπευτικών σωματιδίων σχετίζονται με τη βιολογία τους. Οι ερευνητές έχουν ήδη αποδείξει την αποτελεσματικότητα αυτών των σωματιδίων στην κλινική, και αυτές οι γνώσεις θα τα κάνουν ακόμη πιο ισχυρά, βοηθώντας μας να προσαρμόσουμε τη μεταφορά σε συγκεκριμένες ασθένειες πιο γρήγορα.
Τα τελευταία χρόνια, το εργαστήριο του Mitchell, μεταξύ άλλων, έχει διαπιστώσει ότι διαφορετικές συνθέσεις LNP έχουν ποικιλία βιολογικών επιδράσεων. Για παράδειγμα, η προσθήκη ομάδων φαινόλης μειώνει τη φλεγμονή, ενώ οι διακλαδισμένοι ιονισμένοι λιπίδες βελτιώνουν τη μεταφορά. Ο Marshall Padilla, μεταδιδακτορικός ερευνητής Βιομηχανικής Μηχανικής και πρώτος συγγραφέας της νέας μελέτης, αναφέρει ότι είναι σχεδόν σαν ανάπτυξη συνταγών, καθώς γνωρίζουμε ότι διαφορετικά συστατικά και τεχνικές αλλάζουν τα αποτελέσματα.
Ωστόσο, η κατανόηση του γιατί ορισμένες χημικές τροποποιήσεις οδηγούν σε συγκεκριμένες βιολογικές επιδράσεις έχει αποδειχθεί προκλητική. Αυτά τα σωματίδια είναι κάτι σαν «μαύρο κουτί», προσθέτει ο Padilla. Έχουμε αναγκαστεί να αναπτύξουμε νέες συνθέσεις κυρίως μέσω δοκιμών και σφαλμάτων.
Για να οπτικοποιήσουν τα σωματίδια, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν πολλές τεχνικές. Αντίθετα, προηγούμενες μελέτες βασίζονταν συνήθως σε μία μόνο μέθοδο, όπως η ψύξη των σωματιδίων στη θέση τους. Λόγω του μεγέθους των σωματιδίων – θα απαιτούνταν χιλιάδες LNPs για να περιβάλλουν μια ανθρώπινη τρίχα – προηγούμενες εργασίες συχνά σήμαιναν την επισήμανση των σωματιδίων με φθορίζοντα υλικά και τη μέτρηση μέσων, με τον κίνδυνο να αλλοιωθούν η μορφή των σωματιδίων και να κρυφτούν οι παραλλαγές.
Οι ερευνητές εξέτασαν τέσσερις «χρυσές» LNP συνθέσεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που χρησιμοποιούνται στα εμβόλια COVID-19 και στο Onpattro, μια θεραπεία εγκεκριμένη από τον FDA για μια σπάνια γενετική ασθένεια. Μια τεχνική οπτικοποίησης, η ταχύτητα καθίζησης αναλυτικής υπερκεντριφugation (SV-AUC), περιλάμβανε την περιστροφή των LNPs σε υψηλές ταχύτητες για να τα διαχωρίσει ανά πυκνότητα. Μια άλλη, η ροή πεδίου που συνδυάζεται με πολλαπλή γωνία διάχυσης φωτός (FFF-MALS), διαχώρισε απαλά τα LNPs κατά μέγεθος και μέτρησε πώς η γενετική ύλη διανεμήθηκε στα διάφορα σωματίδια.
Μια τρίτη, η χρωματογραφία αποκλεισμού μεγέθους σε συνδυασμό με μικροσκοπία ακτίνων Χ μικρής γωνίας (SEC-SAXS), επέτρεψε στους ερευνητές να μελετήσουν τη εσωτερική δομή των LNPs χτυπώντας τα με ισχυρές δέσμες ακτίνων Χ στο Εθνικό Εργαστήριο Φωτός Σύνθεσης II (NSLS-II), που ανήκει στο Υπουργείο Ενέργειας των ΗΠΑ.
