Ελεύθερες ρίζες που παράγονται σε αστροκύτταρα μπορεί να προάγουν τη άνοια
Μια νέα μελέτη από το Weill Cornell Medicine αποκαλύπτει ότι οι ελεύθερες ρίζες που παράγονται σε συγκεκριμένα σημεία των αστροκυττάρων, μη νευρωνικών κυττάρων του εγκεφάλου, μπορεί να προάγουν την άνοια. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στις 4 Νοεμβρίου στο περιοδικό Nature Metabolism, δείχνουν ότι η παρεμπόδιση αυτής της διαδικασίας μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή στον εγκέφαλο και να προστατεύσει τα νευρώνες, ανοίγοντας το δρόμο για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η μετωποκροταφική άνοια και η νόσος του Αλτσχάιμερ.
Η σημασία των μιτοχονδρίων
«Είμαι πραγματικά ενθουσιασμένος για την μεταφραστική δυνατότητα αυτής της εργασίας», δήλωσε η Δρ. Άννα Όρ, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Έρευνας για τη Μετωποκροταφική Άνοια στο Ινστιτούτο Έρευνας Εγκεφάλου και Νου Feil Family και μέλος του Ινστιτούτου Έρευνας Νόσου Αλτσχάιμερ Appel στο Weill Cornell, η οποία συμμετείχε στην έρευνα. «Μπορούμε τώρα να στοχεύσουμε συγκεκριμένους μηχανισμούς και να επιτεθούμε στα ακριβή σημεία που είναι σημαντικά για την ασθένεια.»
Ανακαλύψεις και προκλήσεις
Οι ερευνητές εστίασαν στα μιτοχόνδρια, τις μεταβολικές δομές εντός των κυττάρων που παράγουν ενέργεια από την τροφή και, κατά τη διαδικασία αυτή, απελευθερώνουν μόρια γνωστά ως αντιδραστικά οξυγόνα (ROS). Σε χαμηλά επίπεδα, τα ROS παίζουν σημαντικό ρόλο στη λειτουργία των κυττάρων, ωστόσο, όταν παράγονται σε υπερβολικές ποσότητες ή σε λανθασμένο χρόνο, μπορεί να είναι επιβλαβή. «Δεκαετίες έρευνας έχουν συνδέσει τα μιτοχονδριακά ROS με νευροεκφυλιστικές ασθένειες», ανέφερε ο Δρ. Άνταμ Όρ, βοηθός καθηγητής έρευνας στη νευροεπιστήμη στο ίδιο ινστιτούτο.
Αν και κάποιες προσπάθειες να καταπολεμηθούν οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές έχουν επικεντρωθεί στη χρήση αντιοξειδωτικών, οι περισσότερες κλινικές μελέτες έχουν αποτύχει. «Αυτή η αποτυχία μπορεί να σχετίζεται με την αδυναμία των αντιοξειδωτικών να μπλοκάρουν τα ROS από την πηγή τους και να το κάνουν επιλεκτικά χωρίς να επηρεάζουν τον μεταβολισμό των κυττάρων», πρόσθεσε ο Δρ. Άνταμ Όρ.
Μια νέα προσέγγιση
Ως μεταδιδακτορικός ερευνητής, ο Δρ. Άνταμ Όρ ανέπτυξε μια μοναδική πλατφόρμα ανακάλυψης φαρμάκων για να εντοπίσει μόρια που καταστέλλουν ακριβώς την παραγωγή ROS από συγκεκριμένα σημεία στα μιτοχόνδρια χωρίς να διαταράσσουν άλλες λειτουργίες τους. Οι ερευνητές αναγνώρισαν αρκετές μικρές μοριακές ενώσεις που ονομάζονται S3QELs, οι οποίες ενδέχεται να έχουν θεραπευτική δυναμική στην καταστολή των ROS.
Στοχεύοντας το Σύμπλεγμα III, μια περιοχή που σχετίζεται με την οξειδωτική μεταβολή, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι ελεύθερες ρίζες δεν προέρχονταν από τα μιτοχόνδρια των νευρώνων, αλλά από τα αστροκύτταρα, τα υποστηρικτικά κύτταρα που καλλιεργούνταν μαζί με τους νευρώνες. «Όταν προσθέσαμε S3QELs, παρατηρήσαμε σημαντική προστασία των νευρώνων, αλλά μόνο παρουσία αστροκυττάρων. Αυτό υποδηλώνει ότι τα ROS που προέρχονται από το Σύμπλεγμα III προκαλούν τουλάχιστον ένα μέρος της νευρωνικής παθολογίας», δήλωσε ο Δανιήλ Μπάρνετ, φοιτητής μεταπτυχιακού στην ομάδα του Δρ. Όρ και κύριος συγγραφέας της μελέτης.
Επιπλέον πειράματα αποκάλυψαν ότι η έκθεση των αστροκυττάρων σε παράγοντες που σχετίζονται με ασθένειες, όπως οι νευροφλεγμονώδεις μόρια ή οι πρωτεΐνες που σχετίζονται με την άνοια, όπως η αμυλοειδής-βήτα, αύξησε την παραγωγή ROS στα μιτοχόνδρια των κυττάρων. Οι S3QELs μπόρεσαν να καταστείλουν αυτή την αύξηση, ενώ η παρεμπόδιση άλλων πιθανών πηγών ROS δεν ήταν αποτελεσματική.
Ο Μπάρνετ διαπίστωσε ότι τα ROS οξειδώνουν ορισμένες ανοσολογικές και μεταβολικές πρωτεΐνες που σχετίζονται με νευρολογικές ασθένειες. Η ανακάλυψη αυτή επηρεάζει την δραστηριότητα χιλιάδων γονιδίων, κυρίως αυτών που σχετίζονται με τη φλεγμονή του εγκεφάλου και την άνοια.
Η ακρίβεια αυτών των μηχανισμών ήταν αναπάντεχη και ενδιαφέρουσα. «Η λεπτομέρεια αυτών των μηχανισμών δεν είχε εκτιμηθεί προηγουμένως, ειδικά στα εγκεφαλικά κύτταρα», δήλωσε η Δρ. Άννα Όρ. «Αυτό υποδηλώνει μια πολύ λεπτή διαδικασία στην οποία συγκεκριμένα ερεθίσματα προκαλούν ROS από συγκεκριμένα μιτοχονδριακά σημεία για να επηρεάσουν συγκεκριμένους στόχους.»
Στο τέλος της έρευνας, οι ερευνητές χορήγησαν τον αναστολέα ROS S3QEL σε ένα μοντέλο ποντικού, προσφέροντας ελπίδες για μελλοντικές θεραπείες.
