Ο ρόλος του ASPL στους κόκκους στρες
Οι κόκκοι στρες είναι δομές που μοιάζουν με σταγόνες και λειτουργούν ως κέντρα πρωτεϊνών, παρέχοντας προσωρινή προστασία στο ευαίσθητο RNA από κυτταρικές πιέσεις όπως οι τοξίνες. Ένα σημαντικό πρωτεϊνικό μόριο, το VCP, είναι απαραίτητο για την αποδόμηση αυτών των κόκκων και έχει συνδεθεί με νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Ωστόσο, μέχρι τώρα, ο ρόλος του ASPL, ενός συνεργαζόμενου πρωτεϊνικού παράγοντα, παρέμενε ασαφής. Ερευνητές από το Νοσοκομείο Έρευνας Παιδιών St. Jude ανακάλυψαν ότι το ASPL ρυθμίζει την αποδόμηση των κόκκων στρες διευκολύνοντας την φωσφορυλίωση του VCP. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι το ASPL προάγει τη σύνθεση των κόκκων στρες ανεξάρτητα από το VCP, σταθεροποιώντας τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των βασικών πρωτεϊνών των κόκκων.
Η σημασία της ρύθμισης των κόκκων στρες
Οι κόκκοι στρες σχηματίζονται μόνο κατά τη διάρκεια κυτταρικών πιέσεων, όπως η θερμότητα ή οι λοιμώξεις, και αποδομούνται μόλις η πίεση εξαλειφθεί. Μεταλλάξεις σε πρωτεΐνες όπως το VCP μπορεί να διαταράξουν αυτόν τον κύκλο, οδηγώντας σε ανώμαλη συσσώρευση πρωτεϊνών, που προκαλεί μια κατάσταση γνωστή ως πολυσύστημα πρωτεϊνοπάθεια. Όπως δήλωσε η Δρ. Mondira Kundu, επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, “Μεταλλάξεις στο VCP παρατηρούνται σε ασθενείς με πολυσύστημα πρωτεϊνοπάθεια, η οποία περιλαμβάνει την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, την μετωποκροταφική άνοια και την νόσο του Paget των οστών.” Η ικανότητα του VCP να αποδομεί τις RNA-πρωτεϊνικές συνθέσεις, όπως οι κόκκοι στρες, επηρεάζεται από μεταλλάξεις που προκαλούν ασθένειες.
Αλληλεπίδραση ASPL και VCP
Μετά την ανακάλυψη ότι το VCP και το ASPL αλληλεπιδρούν με το ULK, ένα άλλο πρωτεϊνικό μόριο που εμπλέκεται στη ρύθμιση της αποδόμησης των κόκκων στρες, η ομάδα της Δρ. Kundu αποφάσισε να εξετάσει τη σχέση αυτή. “Το ULK ρυθμίζει τη δυναμική των κόκκων στρες, οπότε αναρωτηθήκαμε αν το ASPL συμμετείχε μέσω της αλληλεπίδρασής του με το ULK ή το VCP,” δήλωσε η Kundu. Η ομάδα διαπίστωσε ότι το ASPL είναι απαραίτητο για την εκτέλεση της λειτουργίας του ULK, που είναι η φωσφορυλίωση του VCP. Αυτή η διαδικασία ενεργοποιεί το VCP να απομακρύνει την κεντρική πρωτεΐνη G3BP από τους κόκκους στρες, προκαλώντας την αποδόμησή τους. Χωρίς τη φωσφορυλίωση του VCP, οι κόκκοι στρες παραμένουν σταθεροί.
Οι ανακαλύψεις αυτές είναι συμβατές με ό,τι συμβαίνει κατά τη διάρκεια της πολυσύστημα πρωτεϊνοπάθειας. Ορισμένοι μεταλλαγμένοι τύποι του VCP που προκαλούν ασθένειες δεν αλληλεπιδρούν αποτελεσματικά με το ASPL και το ULK, και παρουσιάζουν ελαττώματα στην αποδόμηση των κόκκων στρες. Η αποκατάσταση της φωσφορυλίωσης του VCP επαναφέρει την αποδόμηση, υποδεικνύοντας ότι αυτοί οι μεταλλαγμένοι τύποι μειώνουν τη σύνδεση του VCP με το ASPL και την επακόλουθη φωσφορυλίωση από το ULK.
Σε μια απροσδόκητη εξέλιξη, οι ερευνητές παρατήρησαν επίσης ότι η υπερέκφραση του ASPL αύξησε σημαντικά τη σύνθεση των κόκκων στρες. Η αφαίρεση του ASPL οδήγησε σε μικρότερους και πιο αργούς σχηματισμούς κόκκων στρες. Αυτό υποδεικνύει ότι το ASPL παίζει ρόλο στη σύνθεση των κόκκων στρες, αλλά αυτή η λειτουργία δεν σχετίζεται με το VCP. Οι ερευνητές δημιούργησαν κυτταρικές σειρές που εκφράζουν μια μορφή του ASPL που δεν μπορεί να δεσμευτεί με το VCP και διαπίστωσαν ότι αυτές οι σειρές δεν παρουσίασαν προβλήματα στη σύνθεση των κόκκων, αλλά είχαν δυσκολίες στην αποδόμηση. Αυτό έδειξε ότι το ASPL προάγει τη σύνθεση των κόκκων στρες, και η αλληλεπίδραση του ASPL με το VCP είναι σημαντική για την αποτελεσματική αποδόμηση.
Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι αυτός ο μηχανισμός σχετίζεται με το G3BP. “Η αφαίρεση του ASPL μείωσε τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των συστατικών των κόκκων στρες, μειώνοντας την πιθανότητα σχηματισμού τους,” εξήγησε η Kundu. “Πειράματα ανάρρωσης φθορισμού υποδεικνύουν ότι το ASPL αλλάζει τις αλληλεπιδράσεις του G3BP με άλλες πρωτεΐνες, καθιστώντας το δίκτυο λιγότερο σταθερό χωρίς το ASPL.” Αυτές οι ανακαλύψεις προσθέτουν βάθος στην κατανόηση των επιστημόνων για τη ρύθμιση των κόκκων στρες, επεκτείνοντας τις διαδικασίες ελέγχου που διέπουν τη διαδικασία και αναδεικνύοντας πιθανούς δρόμους προς την ασθένεια.
