Αλλαγή από APOE4 σε APOE2 σε ενήλικα ποντίκια μειώνει την παθολογία του Alzheimer
Μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature Neuroscience αποκαλύπτει ότι η απλή αλλαγή ενός γενετικού παράγοντα από APOE4 σε APOE2 σε ενήλικα ποντίκια μπορεί να αναστρέψει σημαντικές αλλαγές που σχετίζονται με τον Alzheimer στον εγκέφαλο. Οι ερευνητές, με επικεφαλής μια ομάδα επιστημόνων, ερεύνησαν τις επιδράσεις αυτής της αλλαγής, εστιάζοντας και στις μεταβολικές συνέπειες που θα πρέπει να ληφθούν υπόψη για μελλοντικές θεραπείες που στοχεύουν στο APOE.
Η σημασία του APOE στην ασθένεια Alzheimer
Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία, μία στις τρεις οικογένειες γνωρίζει κάποιον που βιώνει απώλεια μνήμης, ενώ η νόσος Alzheimer που εμφανίζεται σε προχωρημένη ηλικία πλήττει δεκάδες εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Ο πιο ισχυρός γενετικός παράγοντας κινδύνου είναι το APOE: η ισομορφή E4 αυξάνει τον κίνδυνο έως και 13 φορές για τα άτομα που φέρουν δύο αντίγραφα, ενώ η ισομορφή E2 μειώνει τον κίνδυνο και επιβραδύνει την επιδείνωση.
Η μελέτη και τα ευρήματά της
Οι επιστήμονες έχουν προτείνει στρατηγικές γονιδιακής επεξεργασίας για την εξουδετέρωση του APOE4 ή την ενίσχυση του APOE2. Ωστόσο, οι δοκιμές σε ζωντανούς οργανισμούς σχετικά με την αλλαγή αυτών των ισομορφών ήταν περιορισμένες. Το ερώτημα που προκύπτει είναι απλό: αν μπορούσε να γίνει αυτή η αλλαγή στην ενήλικη ζωή, θα υπήρχε πραγματική βελτίωση στον εγκέφαλο;
Για να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα, οι ερευνητές δημιούργησαν μια γενετικά τροποποιημένη γραμμή ποντικών (APOE4s2) που φέρει έναν ανθρώπινο κωδικό exon APOE4, ακολουθούμενο από τον APOE2. Χρησιμοποίησαν μια μέθοδο που επιτρέπει τον χρονικό έλεγχο της αλλαγής, ενεργοποιώντας συγκεκριμένα γονίδια μέσω της προσθήκης ενός αναστολέα.
Η αλλαγή αυτή επιτεύχθηκε μέσω διασταυρώσεων με ποντίκια που εκφράζουν το CreERT, επιτρέποντας την παγκόσμια ή συγκεκριμένη αλλαγή σε αστροκύτταρα. Η επιτυχία της αλλαγής επιβεβαιώθηκε μέσω ποσοτικής PCR και προφίλ πεπτιδίων με υγρή χρωματογραφία.
Αξιολόγηση της γνωστικής λειτουργίας
Η γνωστική λειτουργία των ποντικών αξιολογήθηκε μέσω δοκιμών όπως η εκπαίδευση φόβου και ο λαβύρινθος Morris. Οι ιστοπαθολογικές αναλύσεις μέτρησαν διάφορους δείκτες που σχετίζονται με τη νόσο, όπως η αμυλοειδής πρωτεΐνη και οι δείκτες φλεγμονής.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η παγκόσμια αλλαγή από APOE4 σε APOE2 είχε θετική επίδραση σε επίπεδο RNA και πρωτεΐνης, με την πλειονότητα των ανιχνευθέντων πεπτιδίων να είναι μοναδικά για τον APOE2 μετά την αλλαγή. Αυτό υποδεικνύει ότι η στρατηγική αυτή μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις για τη μελλοντική θεραπεία της νόσου Alzheimer.
Συνολικά, η μελέτη προσφέρει ελπίδα για νέες προσεγγίσεις στη θεραπεία του Alzheimer, αν και απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας αυτών των στρατηγικών.
