PTGES3: Κεντρικός ρυθμιστής του ανδρογόνου υποδοχέα στον καρκίνο του προστάτη
Μια ελάχιστα κατανοητή πρωτεΐνη, που στο παρελθόν θεωρούνταν απλώς χιμαιρική ή ένζυμο, αποδεικνύεται ότι παίζει κρίσιμο ρόλο στον καρκίνο του προστάτη. Σε μια συστηματική έρευνα με τη μέθοδο CRISPR, επιστήμονες από το Arc Institute, το UCSF και το Fred Hutchinson Cancer Center εντόπισαν το PTGES3, γνωστό ως τρίτη συνθετάση προσταγλανδίνης Ε, ως έναν απροσδόκητο ρυθμιστή του ανδρογόνου υποδοχέα. Αυτή η ανακάλυψη, που δημοσιεύθηκε στις 5 Νοεμβρίου στο Nature Genetics, αναθεωρεί τον βιολογικό ρόλο του PTGES3 στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης και αποκαλύπτει μια νέα υποσχόμενη στόχευση για τη θεραπεία επιθετικών καρκίνων του προστάτη που είναι ανθεκτικοί στις υπάρχουσες ορμονικές θεραπείες.
Η καινοτομία της ετικέτας
Η ερευνητική ομάδα δημιούργησε μια φθορίζουσα ετικέτα που παρακολουθεί τα επίπεδα του ανδρογόνου υποδοχέα σε πραγματικό χρόνο. Ο ανδρογόνος υποδοχέας είναι μια πρωτεΐνη που ανιχνεύει ορμόνες και συνήθως βοηθά στην ανάπτυξη και συντήρηση του προστάτη. Ωστόσο, η δραστηριότητά του είναι πολύ ενισχυμένη στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη, οδηγώντας σε επιθετική εξέλιξη των όγκων και καθιστώντας τον κύριο στόχο των τρεχουσών θεραπειών. Αυτή η καινοτομία επέτρεψε στους επιστήμονες να διεξάγουν γονιδιακές εξετάσεις CRISPR για να εντοπίσουν ποια γονίδια είναι κρίσιμα για τη διατήρηση των επιπέδων του ανδρογόνου υποδοχέα σε επιθετικά καρκινικά κύτταρα του προστάτη.
Αναπάντεχες αποκαλύψεις
Κατά τη διάρκεια των εξετάσεων, οι ερευνητές απενεργοποίησαν γονίδια ένα προς ένα για να δουν ποια προκαλούσαν την εξαφάνιση της φθορίζουσας πρωτεΐνης του ανδρογόνου υποδοχέα. Οι εξετάσεις επιβεβαίωσαν γνωστούς ρυθμιστές του ανδρογόνου υποδοχέα, όπως οι HOXB13 και GATA2, επικυρώνοντας την προσέγγιση, αλλά αποκάλυψαν και αναπάντεχους υποψηφίους, συμπεριλαμβανομένου του PTGES3. Δεδομένου ότι το PTGES3 ήταν ο μόνος από τους τρεις σχετικούς συνθετάσες προσταγλανδίνης που επηρεάζει τα επίπεδα του ανδρογόνου υποδοχέα, τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ίσως δεν λειτουργεί ως ένζυμο όπως θεωρούνταν μέχρι τώρα.
Η σημασία της έρευνας
«Η μελέτη μας αναδεικνύει τη δύναμη των προσεγγίσεων CRISPR για την ανακάλυψη νέων πτυχών ενός καλά μελετημένου πρωτεϊνικού συστήματος», δήλωσε ο Luke Gilbert, ανώτερος συγγραφέας και ερευνητής στο Arc Institute. «Αρχικά, ενδιαφερόμασταν να εντοπίσουμε ένζυμα που θα μπορούσαν να ρυθμίσουν τη βιολογία του ανδρογόνου υποδοχέα, καθώς είναι φαρμακολογικά εφικτά, αλλά καταλήξαμε με το PTGES3, μια πρωτεΐνη που, όσο γνωρίζουμε, δεν είναι ένζυμο και έχει σημαντική επίδραση στον ανδρογόνο υποδοχέα».
Για να εμβαθύνουν περαιτέρω στο ρόλο του PTGES3 στον καρκίνο του προστάτη, η ερευνητική ομάδα ανέλυσε δεδομένα από ασθενείς, αποκαλύπτοντας ότι οι ασθενείς με υψηλή έκφραση PTGES3 είχαν σημαντικά χειρότερες εκβάσεις κατά τη διάρκεια της ορμονικής θεραπείας. Σε μελέτες σε ποντίκια, η καταστολή του PTGES3 καθυστέρησε την ανάπτυξη των όγκων και μείωσε τα επίπεδα του ανδρογόνου υποδοχέα στους όγκους, υποδεικνύοντας ότι θα μπορούσε να αποτελέσει έναν νέο θεραπευτικό στόχο για καρκίνους ανθεκτικούς στη θεραπεία.
Οι ερευνητές απέδειξαν ότι στα καρκινικά κύτταρα, το PTGES3 λειτουργεί μέσω διπλών μηχανισμών: ως συν-χοιρηγός που βοηθά στη σταθεροποίηση της πρωτεΐνης του ανδρογόνου υποδοχέα στο κυτταρόπλασμα και ως πυρηνικός συν-παράγοντας που επιτρέπει στον ανδρογόνο υποδοχέα να συνδεθεί με το DNA και να ενεργοποιήσει τους στόχους γονίδια του. Αν ο ανδρογόνος υποδοχέας οδηγεί στην εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη, οι ερευνητές παρέχουν στοιχεία ότι η ανάπτυξη των όγκων μπορεί να υποστηρίζεται ή ακόμη και να εξαρτάται από τη βοήθεια του PTGES3.
Η ομάδα ερευνητών τώρα εργάζεται για να κατανοήσει τις δομικές λεπτομέρειες της αλληλεπίδρασης του PTGES3 με τον ανδρογόνο υποδοχέα, με μακροπρόθεσμο στόχο την ανάπτυξη θεραπευτικών στρατηγικών που θα στοχεύουν αυτό το σύστημα.
