Νέα θεραπευτική στόχευση για την παιδική λευχαιμία από επιστήμονες του St. Jude
Η οξεία μυελοειδής λευχαιμία που προκύπτει από τις ταυτόχρονες επαναλαμβανόμενες διπλασιασμούς του γονιδίου UBTF (UBTF-TD AML) αποτελεί μια υψηλού κινδύνου παιδική νόσο που απαιτεί επειγόντως νέες θεραπευτικές επιλογές. Προκειμένου να κατανοήσουν καλύτερα αυτή την ασθένεια και τις δυνατότητες θεραπείας της, επιστήμονες του St. Jude Children’s Research Hospital ερεύνησαν τους μηχανισμούς που προκαλούν την ανώμαλη συμπεριφορά του UBTF-TD.
Σύμφωνα με τα ευρήματα, ο διπλασιασμένος γονιδιακός τομέας στο γονίδιο UBTF παρέχει στην παραγόμενη πρωτεΐνη ένα ανώμαλο σήμα μεταφοράς. Αυτό το σήμα λειτουργεί σαν χερούλι για την πρωτεΐνη μεταφοράς Exportin-1, τοποθετώντας το UBTF-TD σε συγκεκριμένα γονίδια που σχετίζονται με την AML, οδηγώντας στην ανώμαλη έκφρασή τους. Η αναστολή της Exportin-1 φάνηκε να είναι μια υποσχόμενη στρατηγική για τη θεραπεία της UBTF-TD AML, όπως αναφέρθηκε στη δημοσίευση που έγινε σήμερα στο περιοδικό Blood Cancer Discovery.
Μηχανισμός και νέες στρατηγικές θεραπείας
Η UBTF-TD οδηγεί σε μια υποκατηγορία της AML που είναι γνωστή στους γιατρούς για την αντίσταση στη θεραπεία και τις υποτροπές. Προγενέστερη εργασία του συν-συγγραφέα Jeffery Klco, MD, PhD, από το Τμήμα Παθολογίας του St. Jude, είχε αποκαλύψει τον ρόλο του UBTF-TD στην υπερέκφραση ογκογονιδίων και την ευαισθησία του σε αναστολείς Menin. Η νέα έρευνα προχωρά ένα βήμα παραπέρα, εμβαθύνοντας στους μηχανισμούς που βρίσκονται στο επίκεντρο της UBTF-TD AML και αποκαλύπτοντας έναν ακόμη στόχο για πιθανή θεραπευτική ανάπτυξη.
«Σε σύντομο χρονικό διάστημα, έχουμε περάσει από την αναγνώριση μιας νέας υψηλού κινδύνου μοριακής υποκατηγορίας της AML στην προώθηση πολλαπλών θεραπευτικών στρατηγικών που βασίζονται σε μηχανισμούς», δήλωσε ο Klco. «Αυτή η πρόσφατη μελέτη αναδεικνύει τη δύναμη της συνεργασίας μεταξύ εργαστηρίων με διαφορετικές ειδικότητες».
Συνεργασία και νέα ευρήματα
Χρησιμοποιώντας γενετικές, πρωτεϊνικές, δομικές και λειτουργικές αναλύσεις σε εργαστηριακά και προκλινικά μοντέλα, ο Klco και ο συν-συγγραφέας Richard Kriwacki, PhD, από το Τμήμα Δομικής Βιολογίας του St. Jude, εξερεύνησαν τις νέες πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις με το UBTF-TD που μπορεί να κρύβονται πίσω από τα πρότυπα σύνδεσης DNA που έχουν παρατηρηθεί προηγουμένως.
Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι το UBTF-TD αλληλεπιδρούσε απροσδόκητα με πρωτεΐνες που διευκολύνουν τη μεταφορά εκτός του πυρήνα, όπως η Exportin-1. Περαιτέρω έρευνα αποκάλυψε ότι η τροποποιημένη πρωτεΐνη είχε ένα παράνομο σήμα μεταφοράς για την Exportin-1.
«Εντοπίσαμε ότι πολλές από αυτές τις ταυτόχρονες διπλασιασμούς συγκλίνουν σε μια περιοχή που δίνει προσοχή σε μια πολύ συγκεκριμένη αμινοξική ακολουθία», εξήγησε ο συν-πρώτος συγγραφέας Juan Barajas, PhD, από το Τμήμα Παθολογίας του St. Jude. «Ήταν ετερογενείς ως προς τη σύνθεσή τους, αλλά όλοι έμοιαζαν με ένα σήμα εξαγωγής από τον πυρήνα. Αυτό ήταν το πρώτο μας στοιχείο για την κατανόηση αυτού του μηχανισμού».
Η μελέτη προσφέρει μια πιθανή διαδρομή για την ενίσχυση των θεραπευτικών επιλογών για την UBTF-TD AML, με την επιβεβαίωση ότι η Exportin-1 κατέχει το ανώμαλο σήμα εξαγωγής από τον πυρήνα σαν χερούλι, καθοδηγώντας το UBTF-TD σε γονίδια που είναι δυσρυθμισμένα στην UBTF-TD AML, οδηγώντας στην υπερέκφρασή τους. Οι ερευνητές επιβεβαίωσαν αυτό το εύρημα διαταράσσοντας την αλληλεπίδραση χρησιμοποιώντας αναστολείς της Exportin-1, οι οποίοι μείωσαν τους όγκους σε μοντέλα που προέρχονται από ασθενείς.
«Αυτή η μελέτη υπογραμμίζει την αξία της διασυνοριακής συνεργασίας μεταξύ δομικών βιολόγων και μεταφραστικών καρκινικών βιολόγων», δήλωσε ο Kriwacki. «Ενώ έχουμε αποκτήσει αρχικές γνώσεις για νέες προσεγγίσεις στη θεραπεία των AML που φέρουν UBTF-TD, οι συνεχιζόμενες μελέτες σε άλλες βιομοριακές ενώσεις που είναι παρούσες στις συνθέσεις UBTF-TD/Exportin-1 μπορεί να επιτρέψουν ακόμη πιο συγκεκριμένη θεραπευτική στόχευση στο μέλλον».
