Μεταλλαγμένος υποδοχέας RIG-I προκαλεί φλεγμονή στα νεφρά μέσω ενεργοποίησης Y-RNA

Μια ομάδα ερευνητών από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Βόννης (UKB) και το Πανεπιστήμιο της Βόννης αποκάλυψε πώς ένα μικρό, φυσικά εμφανιζόμενο RNA μόριο στα νεφρά ενεργοποιεί έναν μεταλλαγμένο ανοσολογικό υποδοχέα, προκαλώντας μια αλυσίδα αντιδράσεων. Σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο Νανγιανγκ της Σιγκαπούρης και το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Βόννης, η μελέτη προσφέρει μια εξήγηση για το πώς μια σημειακή μετάλλαξη στον υποδοχέα RIG-I μετατρέπει το αμυντικό σύστημα του οργανισμού σε μια αυτοκαταστροφική δύναμη, οδηγώντας σε σοβαρές αυτοάνοσες ασθένειες που πλήττουν συγκεκριμένα όργανα. Τα αποτελέσματα της έρευνας δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Science Immunology.

Η σημασία του υποδοχέα RIG-I

Ο υποδοχέας RIG-I παίζει κρίσιμο ρόλο στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα, αναγνωρίζοντας το ιικό RNA και ενεργοποιώντας την αντιϊική άμυνα. Ωστόσο, ορισμένες αλλαγές στο γενετικό υλικό, γνωστές ως μεταλλάξεις, μπορούν να κάνουν τον RIG-I υπερευαίσθητο, με αποτέλεσμα να συγχέει το δικό του RNA με ιικούς εισβολείς. Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι ποντίκια με τη μετάλλαξη RIG-I E373A, που σχετίζεται με ασθενείς, ανέπτυξαν αυθόρμητα νεφρίτιδα τύπου λύκου, μια σοβαρή και συχνά θανατηφόρα φλεγμονή των νεφρών. Σε αντίθεση με την κλασική μορφή του λύκου, όπου η φλεγμονή προκαλείται από εναποθέσεις ανοσολογικών συμπλεγμάτων, η ασθένεια στα ποντίκια αυτά προκλήθηκε από άμεση φλεγμονή των νεφρών λόγω της μεταλλαγμένης μορφής του RIG-I.

Ο ρόλος του Y-RNA

Περαιτέρω έρευνες αποκάλυψαν ότι ένα σύντομο, μη κωδικοποιημένο RNA, γνωστό ως Y-RNA, το οποίο παράγεται σε μεγάλες ποσότητες στα νεφρά, συνδέεται άμεσα με τον μεταλλαγμένο RIG-I και προκαλεί την ανώμαλη ενεργοποίησή του. «Ανακαλύψαμε ότι το Y-RNA λειτουργεί σαν ψευδής συναγερμός για τον μεταλλαγμένο υποδοχέα RIG-I, ειδικά στα νεφρικά κύτταρα. Αυτή η τοπική δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος προκαλεί σοβαρή φλεγμονή, παρόμοια με τη νεφρίτιδα λύκου στους ανθρώπους», δήλωσε ο καθηγητής Χιρόκι Κατό, κύριος συγγραφέας της μελέτης.

Πιθανές θεραπείες

Η ομάδα χρησιμοποίησε προηγμένες μοριακές και δομικές αναλύσεις για να δείξει ότι ο μεταλλαγμένος RIG-I-E373A συνδέεται με το Y-RNA με έναν ασυνήθιστο τρόπο, γεγονός που οδηγεί στην ενεργοποίηση του υποδοχέα ακόμη και χωρίς ιική λοίμωξη. «Αυτή η ανώμαλη ενεργοποίηση προκάλεσε στα νεφρικά κύτταρα την παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων ιντερφερονών και χημειοκινών, που προσέφεραν ανοσολογικά κύτταρα και προκάλεσαν φλεγμονή», εξήγησε η Σάγια Σατό, υποψήφια διδάκτορας στο Πανεπιστήμιο της Βόννης. Ωστόσο, οι ερευνητές κατάφεραν επίσης να εντοπίσουν έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο: την αναστολή της οδού σήμανσης CCR2, η οποία προσελκύει μονοκύτταρα, μειώνοντας σημαντικά τη φλεγμονή στα νεφρά των ποντικών που επηρεάζονται.

Σημασία της έρευνας

Οι μεταλλάξεις στον RIG-I έχουν συνδεθεί με σπάνιες κληρονομικές ασθένειες, όπως το σύνδρομο Singleton-Merten και τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Αυτή η μελέτη προσφέρει σημαντικές γνώσεις για το πώς αυτές οι μεταλλάξεις μπορούν να βλάψουν επιλεκτικά όργανα όπως τα νεφρά. Τα ευρήματα θα μπορούσαν να ανοίξουν το δρόμο για την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών που θα μπλοκάρουν την ενεργοποίηση του μεταλλαγμένου RIG-I ή των αλληλεπιδρώντων Y-RNA.

Στην έρευνα συμμετείχαν επίσης το Πανεπιστήμιο Νανγιανγκ της Σιγκαπούρης και το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Βόννης, με τη στήριξη διαφόρων φορέων, όπως το DFG και η Γερμανική Στρατηγική Αριστείας EXC 2151.