Ανακαλύψεις σχετικά με την αντοχή των όγκων που στερούνται BRCA2
Ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα στη θεραπεία του καρκίνου είναι η χημειοαντοχή, όπου οι όγκοι που αρχικά ανταποκρίνονται καλά στη χημειοθεραπεία γίνονται ανθεκτικοί με την πάροδο του χρόνου. Όταν συμβαίνει αυτό, οι επιλογές θεραπείας είναι συχνά περιορισμένες.
Η ερευνητική ομάδα υπό την ηγεσία του Arnab Ray Chaudhuri έχει ανακαλύψει έναν μηχανισμό με τον οποίο οι όγκοι που στερούνται BRCA2 αναπτύσσουν αυτή την αντοχή. Οι πρωτεΐνες BRCA2 και FIGNL1 φαίνεται να έχουν διαφορετική λειτουργία από αυτή που θεωρείτο προηγουμένως. «Αυτά τα ευρήματα αλλάζουν την παραδοσιακή σκέψη», δηλώνει ο Ray Chaudhuri. Η ομάδα επίσης προσδιόρισε τρόπους για να αναστρέψει ή να προλάβει την αντοχή.
Νέα δεδομένα για τη λειτουργία των πρωτεϊνών
Αυτή η ανακάλυψη από την ομάδα του Ray Chaudhuri στο Τμήμα Μοριακής Γενετικής του Erasmus MC Cancer Institute οδήγησε σε δημοσίευση στο περιοδικό Science, με τον ερευνητή του Oncode Institute, Raviprasad Kuthethur, ως πρώτο συγγραφέα. Ο Ray Chaudhuri και η ομάδα του διαπίστωσαν ότι η αφαίρεση της πρωτεΐνης FIGNL1 σε κύτταρα που στερούνται BRCA2 αποκαθιστά τον μηχανισμό ομολογικής ανασυγκρότησης (HR). «Το αποτέλεσμα ήταν εντελώς απρόβλεπτο», εξηγούν οι Ray Chaudhuri και Kuthethur. «Χρειάστηκε αρκετός χρόνος για να κατανοήσουμε πλήρως και να αποδεχτούμε τι συνέβαινε. Αυτό τελικά εξελίχθηκε σε μια πολυδιάστατη και πολυθεσμική προσπάθεια, με σημαντικές συνεργασίες με τα εργαστήρια του καθηγητή Petr Cejka (IRB, Bellinzona, Ελβετία, ένα Ινστιτούτο που συνδέεται με το USI), του Δρ. Shyam Sharan (NIH, ΗΠΑ) και του καθηγητή Krishna Mohan Poluri (IIT Roorkee, Ινδία).
Σημαντικές συνέπειες για τη θεραπεία του καρκίνου
Περαιτέρω έρευνα αποκάλυψε τι συμβαίνει: η FIGNL1 απομακρύνει ενεργά την πρωτεΐνη RAD51 από το κατεστραμμένο DNA. Χωρίς την RAD51, η ομολογική ανασυγκρότηση δεν μπορεί να συμβεί. Αλλά όταν η FIGNL1 απενεργοποιείται, η RAD51 παραμένει στη θέση της. Αυτό επιτρέπει στο κύτταρο να εκτελεί την HR ακόμη και χωρίς την BRCA2. Τα ευρήματα ρίχνουν νέο φως στο πώς η λειτουργία της BRCA2 εντάσσεται στη διαδικασία HR.
Για σχεδόν 25 χρόνια, οι επιστήμονες πίστευαν ότι η BRCA2 ήταν ο πιο κρίσιμος παράγοντας για την τοποθέτηση της RAD51 στο κατεστραμμένο DNA, αλλά φαίνεται ότι αυτό μπορεί να μην είναι ολόκληρη η ιστορία. Η λειτουργία της BRCA2 αποδεικνύεται πιο περίπλοκη. Σε υγιή κύτταρα, οι BRCA2 και FIGNL1 συνεργάζονται για να διατηρήσουν την ισορροπία: η BRCA2 βοηθά την RAD51 να συνδεθεί με το DNA, ενώ η FIGNL1 την απομακρύνει. Μαζί, ρυθμίζουν την ποσότητα RAD51 που απαιτείται για την αποκατάσταση της βλάβης του DNA.
Χωρίς τη ρύθμιση από τις BRCA2 και FIGNL1, η RAD51 χρειάζεται βοήθεια από ένα άλλο πρωτεϊνικό σύμπλεγμα για να εκτελέσει την HR: το MMS22L-TONSL. Η ομάδα ανακάλυψε ότι αυτό το σύμπλεγμα λειτουργεί ως εφεδρικό σύστημα. Σε περίπτωση απουσίας των BRCA2 και FIGNL1, αναλαμβάνει το ρόλο τους και διασφαλίζει ότι υπάρχει αρκετή RAD51 στο DNA. Αυτή η τελική ανακάλυψη έχει σημαντικές συνέπειες για τη θεραπεία των όγκων που φέρουν μεταλλάξεις BRCA2. Οι όγκοι που γίνονται ανθεκτικοί στη χημειοθεραπεία χρησιμοποιούν τη διαδρομή MMS22L-TONSL για να επιβιώσουν. «Αλλά αν μπλοκάρουμε το MMS22L-TONSL, ολόκληρος ο μηχανισμός καταρρέει», εξηγεί ο Ray Chaudhuri. Στοχεύοντας αυτό το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα, οι όγκοι θα μπορούσαν να γίνουν ευαίσθητοι ξανά στη χημειοθεραπεία, ανοίγοντας νέες προοπτικές για στοχευμένες θεραπείες για ασθενείς με ανθεκτικούς όγκους BRCA2.
