Η σημασία των πρωτεϊνών στη φαρμακευτική έρευνα
Οι πρωτεΐνες διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο όχι μόνο στο ανθρώπινο σώμα αλλά και στη φαρμακευτική επιστήμη. Λειτουργούν είτε ως δραστικά συστατικά, όπως ένζυμα ή αντισώματα, είτε ως δομές στόχοι για φάρμακα. Η διαδικασία ανάπτυξης νέων θεραπειών συνήθως αρχίζει με την αποκωδικοποίηση της τρισδιάστατης δομής των πρωτεϊνών.
Η επανάσταση της μηχανικής μάθησης στην έρευνα πρωτεϊνών
Για μεγάλο χρονικό διάστημα, η αποκάλυψη των δομών των πρωτεϊνών ήταν μια εξαιρετικά περίπλοκη διαδικασία. Ωστόσο, η εισαγωγή της μηχανικής μάθησης στην έρευνα πρωτεϊνών έχει φέρει μια νέα εποχή. Μοντέλα AI, όπως το AlphaFold και το RosettaFold, υπολογίζουν πώς η αλυσίδα των αμινοξέων, δηλαδή τα δομικά στοιχεία των πρωτεϊνών, διπλώνεται σε μια τρισδιάστατη μορφή. Το 2024, οι δημιουργοί αυτών των προγραμμάτων τιμήθηκαν με το Νόμπελ Χημείας.
Προκλήσεις και προοπτικές στη χρήση AI για σχεδιασμό φαρμάκων
Οι τελευταίες εκδόσεις αυτών των προγραμμάτων προχωρούν ένα βήμα παραπέρα: υπολογίζουν πώς η πρωτεΐνη αλληλεπιδρά με ένα άλλο μόριο, γνωστό ως «συγκοινωνιακός εταίρος» ή «λιγάνδη», που μπορεί να είναι, για παράδειγμα, μια δραστική φαρμακευτική ουσία.
Η ικανότητα πρόβλεψης της δομής μιας πρωτεΐνης μαζί με μια λιγάνδη είναι ανεκτίμητη για την ανάπτυξη φαρμάκων. Ωστόσο, οι φαινομενικά υψηλές επιτυχίες στις προβλέψεις δομής προκάλεσαν απορίες στον καθηγητή Markus Lill και την ομάδα του στο Πανεπιστήμιο της Βασιλείας. Υπάρχουν μόνο περίπου 100.000 ήδη αποκωδικοποιημένες δομές πρωτεϊνών μαζί με τις λιγάνδες τους διαθέσιμες για την εκπαίδευση των μοντέλων AI, αριθμός σχετικά μικρός σε σύγκριση με άλλα σύνολα δεδομένων εκπαίδευσης για AI.
Οι ερευνητές τροποποίησαν την αλληλουχία των αμινοξέων εκατοντάδων δείγματος πρωτεϊνών έτσι ώστε οι θέσεις πρόσδεσης για τις λιγάνδες τους να εμφανίζουν εντελώς διαφορετική κατανομή φορτίου ή να είναι ακόμη και εντελώς μπλοκαρισμένες. Παρ’ όλα αυτά, τα μοντέλα AI προέβλεψαν την ίδια σύνθετη δομή, σαν να ήταν δυνατή η πρόσδεση. Οι ερευνητές ακολούθησαν παρόμοια προσέγγιση και με τις λιγάνδες, τροποποιώντας τις έτσι ώστε να μην μπορούν πλέον να προσδεθούν στην αντίστοιχη πρωτεΐνη. Και πάλι, αυτό δεν επηρέασε τα μοντέλα AI.
Σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις, τα μοντέλα προέβλεψαν τη δομή σαν να μην είχαν συμβεί οι παρεμβολές στην αλληλουχία των αμινοξέων. Αυτό δείχνει ότι ακόμη και τα πιο προηγμένα μοντέλα AI δεν κατανοούν πραγματικά γιατί ένα φάρμακο προσδένεται σε μια πρωτεΐνη, αλλά αναγνωρίζουν μόνο μοτίβα που έχουν δει στο παρελθόν.
Τα μοντέλα AI αντιμετώπισαν ιδιαίτερες δυσκολίες όταν οι πρωτεΐνες δεν έδειχναν καμία ομοιότητα με τα σύνολα δεδομένων εκπαίδευσης. Όταν συναντούν κάτι εντελώς νέο, οι δυνατότητές τους περιορίζονται, αλλά ακριβώς εκεί βρίσκεται το κλειδί για νέα φάρμακα.
Για το λόγο αυτό, τα μοντέλα AI θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή όσον αφορά την ανάπτυξη φαρμάκων. Είναι σημαντικό να επικυρώνονται οι προβλέψεις των μοντέλων μέσω πειραμάτων ή υπολογιστικών αναλύσεων που λαμβάνουν υπόψη τις φυσικοχημικές ιδιότητες. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν αυτές τις μεθόδους για να εξετάσουν τα αποτελέσματα των μοντέλων AI κατά τη διάρκεια της μελέτης τους.
«Η καλύτερη λύση θα ήταν να ενσωματωθούν οι φυσικοχημικοί νόμοι στα μελλοντικά μοντέλα AI», λέει ο Lill. Με τις πιο ρεαλιστικές δομές που θα προβλέπουν, αυτά τα μοντέλα θα μπορούσαν να παρέχουν μια καλύτερη βάση για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων, ειδικά για δομές πρωτεϊνών που μέχρι τώρα ήταν δύσκολο να αποκωδικοποιηθούν, ανοίγοντας έτσι την πιθανότητα εντελώς νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων.
