Μοριακή Αδυναμία στον Εwing Σάρκωμα
Μια ερευνητική ομάδα από το Ιατρικό Ινστιτούτο της Σεβίλλης (IBiS) έχει εντοπίσει έναν νέο μοριακό μηχανισμό που εξηγεί την υψηλή ευαισθησία του Εwing σάρκωμα, ενός επιθετικού καρκίνου των οστών που πλήττει κυρίως παιδιά και εφήβους, σε συγκεκριμένα χημειοθεραπευτικά φάρμακα, όπως το irinotecan. Τα αποτελέσματα της μελέτης, που δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Oncogene, ανοίγουν το δρόμο για πιο εξατομικευμένες και αποτελεσματικές στρατηγικές θεραπείας αυτού του τύπου καρκίνου.
Η Μελέτη και οι Ερευνητές
Η μελέτη επικεφαλής ήταν από τους καθηγητές Enrique de Álava και Fernando Gómez-Herreros, των οποίων οι ομάδες συνεργάστηκαν στενά στο IBiS. Οι δύο καθηγητές συν-επίβλεψαν τη διδακτορική διατριβή του José Joaquín Olmedo-Pelayo, πρώτου συγγραφέα της εργασίας, η οποία περιλάμβανε επίσης κορυφαίους εθνικούς και διεθνείς φορείς.
Ο Εwing σάρκωμα χαρακτηρίζεται από μια πολύ συγκεκριμένη γενετική αλλοίωση: τη σύντηξη των γονιδίων EWSR1 και FLI1. Αυτό παράγει μια ογκογόνο χιμαιρική πρωτεΐνη γνωστή ως EWS::FLI1. Η σύντηξη αυτή όχι μόνο ξεκινά και διατηρεί την ανάπτυξη του όγκου, αλλά διαταράσσει και βασικές κυτταρικές διαδικασίες. Στη συγκεκριμένη μελέτη, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η EWS::FLI1 δεσμεύει μια κλειδί πρωτεΐνη, τη DHX9, εμποδίζοντας τη φυσική της λειτουργία στην επίλυση ορισμένων δομών DNA/RNA γνωστών ως R-loops. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την συσσώρευση αυτών των δομών στα καρκινικά κύτταρα, οδηγώντας σε γονιδιωματική αστάθεια, στρες αναπαραγωγής και κυτταρικό θάνατο, ιδίως μετά από θεραπεία με irinotecan, έναν αναστολέα της τοποϊσομεράσης I που προκαλεί υψηλά επίπεδα R-loop στο κύτταρο.
Κλινική Σημασία και Συμπεράσματα
«Έχουμε εντοπίσει μια συγκεκριμένη ευαλωτότητα στον Εwing σάρκωμα που μπορεί να αξιοποιηθεί θεραπευτικά. Αυτή η αλλοίωση στη μηχανική επίλυσης R-loop εξηγεί όχι μόνο την ευαισθησία στο irinotecan, αλλά υποδηλώνει επίσης νέες θεραπευτικές συνδυασμούς με αναστολείς ATR που θα μπορούσαν να ενισχύσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας», εξηγεί ο Fernando Gómez-Herreros, ερευνητής του IBiS και ανώτερος συν-συγγραφέας της μελέτης.
Πέρα από την βιολογική αξία της ανακάλυψης, τα ευρήματα έχουν άμεσο κλινικό δυναμικό. Αρχικά, οι ερευνητές παρατήρησαν ότι τα υψηλά επίπεδα DHX9 σχετίζονται με χειρότερη πρόγνωση, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός βιοδείκτης για την ανταπόκριση. Δεύτερον, η παρεμπόδιση της αλληλεπίδρασης μεταξύ EWS::FLI1 και DHX9 μειώνει τη συσσωρευμένη γενετική βλάβη και παρέχει αντοχή στο irinotecan, ενισχύοντας τη λειτουργική σημασία της αλληλεπίδρασης.
«Η μελέτη μας βοηθά να κατανοήσουμε γιατί ορισμένοι ασθενείς με Εwing σάρκωμα ανταποκρίνονται ιδιαίτερα καλά σε φάρμακα όπως το irinotecan. Αλλά, πάνω απ’ όλα, μας παρέχει ενδείξεις για να κατατάξουμε καλύτερα τους ασθενείς και να σχεδιάσουμε κλινικές δοκιμές με πιο λογικές, στοχευμένες συνδυασμένες θεραπείες», λέει ο Enrique de Álava, επικεφαλής του Τμήματος Παθολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Virgen del Rocío και ερευνητής που ηγείται της ομάδας «Μοριακή παθολογία των σαρκωμάτων και άλλων όγκων» στο IBiS. «Με έναν όγκο τόσο περίπλοκο και επιθετικό, η μεγαλύτερη ακρίβεια στη θεραπεία θα μπορούσε να κάνει πραγματική διαφορά στα ποσοστά επιβίωσης.»
Η μελέτη αποτελεί παράδειγμα επιτυχούς πολυδιάστατης και δια-ιδρυματικής συνεργασίας. Στη μελέτη συμμετείχαν, εκτός από τις ομάδες των Álava και Gómez-Herreros στη Σεβίλλη, ερευνητές από το CIBERONC, το Ινστιτούτο Υγείας Carlos III, το Νοσοκομείο Sant Joan de Déu, το Βαλλονικό Ινστιτούτο Ογκολογίας, το Πανεπιστήμιο της Βαλένθια, το Γερμανικό Κέντρο Έρευνας Καρκίνου (DKFZ), το Κέντρο Παιδικού Καρκίνου Hopp στο Χαϊδελβέργη, το Ινστιτούτο Ορθοπεδικής IRCCS Rizzoli στη Βενετία και το Πανεπιστήμιο του Χαϊδελβέργη, μεταξύ άλλων.
Αυτό το έργο κατέστη δυνατό χάρη στο Ινστιτούτο Υγείας Carlos III, το Υπουργείο Επιστήμης, Καινοτομίας και Πανεπιστημίων, την Ισπανική Ένωση κατά του Καρκίνου, το Πανεπιστήμιο της Σεβίλλης, την Ένωση Pablo Ugarte, την Ένωση La Sonrisa de Ale και το Ίδρυμα María García Estrada.
