Η επίδραση των γενετικών παραλλαγών στις κλινικές εκβάσεις
Οι γενετικές ρίζες μιας ασθένειας ή διαταραχής δεν είναι πάντα ξεκάθαρες και εύκολα διαγνωσμένες. Ακόμη και αν γονέας και παιδί φέρουν τον ίδιο γενετικό δείκτη που σχετίζεται με ένα αποτέλεσμα, όπως ο αυτισμός, μόνο το ένα μπορεί να παρουσιάσει κλινικά συμπτώματα ή και οι δύο να εμφανίσουν εντελώς διαφορετικά χαρακτηριστικά. Αυτό συμβαίνει διότι ένα μόνο γονίδιο δεν επαρκεί για να εξηγήσει την αιτία μιας ασθένειας ή τα κλινικά της χαρακτηριστικά, σύμφωνα με μια διεθνή ομάδα ερευνητών από το Πανεπιστήμιο Penn State. Αυτοί πρόσφατα ανακάλυψαν ότι η συνδυαστική δράση πολλών γενετικών αλλαγών που βρίσκονται διάσπαρτες στο DNA ενός ατόμου – το γενετικό του υπόβαθρο – παίζει καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη σύνθετων διαταραχών.
Η σημασία των δευτερευουσών παραλλαγών
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε σήμερα (7 Οκτωβρίου) στο περιοδικό Cell, αναλύει επίσης πώς η προκατάληψη που υπάρχει στην επιλογή δειγμάτων για γενετική έρευνα μπορεί να κρύψει την περίπλοκη και ποικιλόμορφη φύση των γενετικών διαταραχών. Ορισμένες γενετικές ασθένειες είναι σχετικά απλές, με μια ουσιαστικά μία προς μία σχέση μεταξύ της παρουσίας μιας γενετικής παραλλαγής – ή μιας αλλαγής στο DNA ενός ατόμου που διαφέρει από άτομο σε άτομο – και της εκδήλωσης του χαρακτηριστικού. Ωστόσο, πολλές ιδιότητες είναι πιο περίπλοκες. Για παράδειγμα, γνωρίζουμε ότι οι περισσότερες παραλλαγές που προκαλούν ασθένειες συμβάλλουν σε ποικιλία κλινικών εκβάσεων, ακόμη και μεταξύ ατόμων που φέρουν την ίδια παραλλαγή. Στη συγκεκριμένη μελέτη, αναζητήσαμε πρότυπα δευτερευουσών παραλλαγών που θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην εξήγηση αυτού του φαινομένου και τελικά να καθοδηγήσουν την ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών – πιθανώς εξατομικευμένων – θεραπειών.
Η πολυπλοκότητα των γενετικών παραλλαγών
Οι γενετικές παραλλαγές μπορούν να πάρουν πολλές διαφορετικές μορφές. Για παράδειγμα, ένα μόνο γράμμα του DNA μπορεί να έχει αντιγραφεί λανθασμένα, όπως ένα τυπογραφικό λάθος, ή ολόκληρες λέξεις, προτάσεις ή ακόμη και κεφάλαια μπορεί να έχουν διαγραφεί ή εισαχθεί σε λάθος σημεία. Συχνά, οι παραλλαγές έχουν μικρή επίδραση ή περνούν απαρατήρητες, αλλά μερικές φορές μια παραλλαγή μπορεί να διαταράξει κάτι απαραίτητο, οδηγώντας σε ασθένεια ή άλλες αναπτυξιακές ανωμαλίες. Οι πρωτεύουσες παραλλαγές είναι γενικά αυτές που έχουν προηγουμένως συσχετιστεί με ένα κλινικό χαρακτηριστικό και μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαγνωστικά. Ωστόσο, συχνά δεν λειτουργούν μόνες τους και η επίδρασή τους μπορεί να επηρεαστεί από δευτερεύουσες παραλλαγές – αλλαγές που βρίσκονται αλλού στο DNA ενός ατόμου.
Ο Girirajan και η ομάδα του ανέλυσαν το ρόλο των δευτερευουσών γενετικών παραλλαγών που μπορούν να τροποποιήσουν το πώς μια πρωτεύουσα παραλλαγή μπορεί ή δεν μπορεί να οδηγήσει σε συγκεκριμένες κλινικές εκβάσεις. Εφόσον οι δευτερεύουσες παραλλαγές είναι μοναδικές για κάθε άτομο, οι ερευνητές δήλωσαν ότι ένα μοντέλο “πολλαπλών χτυπημάτων” μπορεί να βοηθήσει στην εξήγηση του πώς η ποικιλία στα συμπτώματα που σχετίζονται με μια πρωτεύουσα παραλλαγή προκύπτει από την ατομική γενετική αρχιτεκτονική ενός ατόμου.
«Η προηγούμενη εργασία μας υποδείκνυε ότι μια πρωτεύουσα παραλλαγή ευαισθητοποιεί ένα άτομο για ασθένεια, και η κλινική έκβαση καθορίζεται από δευτερεύοντα ‘χτυπήματα’ αλλού στο γονιδίωμα», δήλωσε ο Girirajan. «Ωστόσο, δεν είναι πλήρως κατανοητό πώς συγκεκριμένες κατηγορίες παραλλαγών τροποποιούν τα κλινικά χαρακτηριστικά σε διάφορες μεθόδους αξιολόγησης – πώς επιλέγονται και μελετώνται οι ομάδες δειγμάτων – και τα συμφραζόμενα των πρωτευουσών παραλλαγών.
Στις γενετικές μελέτες, οι ερευνητές μπορούν να επιλέξουν ομάδες ενδιαφέροντος από πισίνες που έχουν αναπτυχθεί για διάφορους σκοπούς. Για παράδειγμα, μια πισίνα μπορεί να περιλαμβάνει μόνο οικογένειες που υποβλήθηκαν σε γενετική εξέταση επειδή έχουν ένα παιδί με αναπτυξιακή καθυστέρηση. Μια άλλη πισίνα μπορεί να περιλαμβάνει κυρίως υγιή άτομα, όπως εθνικές ή διεθνείς αντιπροσωπευτικές βιοτράπεζες. Μια ακόμη πισίνα μπορεί να περιέχει άτομα με συγκεκριμένα κλινικά χαρακτηριστικά, ανεξαρτήτως άλλων κλινικών εκδηλώσεων.
Στη μελέτη αυτή, η ομάδα διαπίστωσε ότι η σχέση μεταξύ πρωτευουσών και δευτερευουσών παραλλαγών διαφέρει ανάλογα με το αν η ομάδα μελέτης προήλθε από πισίνα κυρίως υγιών ατόμων ή από πισίνα ατόμων που περιλαμβάνονται λόγω παρόμοιων κλινικών χαρακτηριστικών, όπως ο αυτισμός.
