Υποδοχείς UPR και καρκίνος των οστών
Πριν μια αλυσίδα αμινοξέων μετατραπεί σε ενεργή και χρήσιμη πρωτεΐνη, απαιτείται να υποβληθεί σε επεξεργασία και να διπλωθεί στην κατάλληλη μορφή. Η διαδικασία αυτή συμβαίνει κυρίως στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) κάθε κυττάρου. Ωστόσο, οποιαδήποτε διαταραχή στην ομοιόσταση των πρωτεϊνών μπορεί να προκαλέσει μεγάλο άγχος στο ER, και όταν το ER υπερφορτωθεί, ενεργοποιείται ένα σύστημα ασφαλείας που ονομάζεται Αντίκτυπος Αταξινόμητης Πρωτεΐνης (UPR), το οποίο επιβραδύνει τη σύνθεση πρωτεϊνών και επιτρέπει στο ER να ανακάμψει. Αν μια προσωρινή επιβράδυνση της σύνθεσης πρωτεϊνών δεν είναι αρκετή για να αποκαταστήσει τη φυσιολογική λειτουργία του ER, το UPR προκαλεί θάνατο κυττάρων.
Η σύνδεση του UPR με τον καρκίνο
Σε πολλές μορφές καρκινικών κυττάρων, η ανταπόκριση του UPR τροποποιείται έτσι ώστε να αποτρέπει το θάνατο των κυττάρων και να προάγει την αδιάκοπη ανάπτυξη που χαρακτηρίζει τη κακοήθεια. Αυτές οι αλλαγές επιτρέπουν στα καρκινικά κύτταρα να αντέχουν σε περιβάλλοντα με χαμηλό οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά, συνεχίζοντας να πολλαπλασιάζονται. Φάρμακα και θεραπείες που στοχεύουν σε μέρη της διαδρομής UPR θα μπορούσαν, επομένως, να είναι αποτελεσματικά κατά διαφόρων τύπων καρκίνων.
Η καθηγήτρια Sarah A. Holstein και η Δρ. Molly E. Muehlebach από το Πανεπιστήμιο Ιατρικής της Νεμπράσκα έχουν μελετήσει σε βάθος πώς η διαδρομή UPR σχετίζεται με τις καρκινικές βλάβες στα οστά. Στο ανασκοπικό τους άρθρο που δημοσιεύθηκε διαδικτυακά στις 28 Αυγούστου 2025 στο Bone Research, οι καθηγήτριες εξέτασαν την υπάρχουσα έρευνα σχετικά με τη βαθιά σύνδεση της διαδρομής UPR με τη διαφοροποίηση κυττάρων στον οστικό ιστό, τη συντήρηση και την ανανέωση των οστών, καθώς και το πώς η διείσδυση καρκινικών κυττάρων στα οστά εκμεταλλεύεται τη διαδρομή UPR προκαλώντας δομική αδυναμία.
Οι επιπτώσεις της έρευνας
Η διείσδυση καρκινικών κυττάρων σε οστικό ιστό μπορεί να προκαλέσει σοβαρές επιπλοκές. Όπως σημειώνει η καθηγήτρια Holstein, “Η διαταραχή του κύκλου ανακατασκευής μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια οστού ή αυξημένη πυκνότητα οστού. Ωστόσο, σε και τις δύο περιπτώσεις, το οστό είναι εύθραυστο και μπορεί να σπάσει εύκολα. Ως εκ τούτου, η δομή και η ακεραιότητα του σκελετού διακυβεύονται, συμβάλλοντας σημαντικά στη νοσηρότητα και επηρεάζοντας αρνητικά τη συνολική επιβίωση των ασθενών με καρκινικές παθήσεις των οστών.”
Στην εργασία τους, οι καθηγήτριες Holstein και Muehlebach εξετάζουν τους τρεις κύριους δρόμους του UPR – EIF2AK3, ERN1 και ATF6 και τις κατώτερες καταστάσεις τους. Περιγράφουν επίσης τους συγκεκριμένους ρόλους πολλών πρωτεϊνών που σχετίζονται με το UPR στη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών και οστεοκλαστών από τα σκελετικά βλαστοκύτταρα. Υγιή οστά απαιτούν και τους δύο τύπους κυττάρων να λειτουργούν με βέλτιστο τρόπο. Ωστόσο, όταν τα καρκινικά κύτταρα εισβάλουν στον οστικό ιστό, προκαλούν δυσλειτουργία των οστεοκλαστών και οστεοβλαστών, με αποτέλεσμα οστά που είναι είτε αδύναμα λόγω έλλειψης πυκνότητας είτε εύθραυστα λόγω υπερβολικής ορυκτοποίησης.
Νέες κατηγορίες φαρμάκων μπορεί να μειώσουν τα συμβάντα που σχετίζονται με το σκελετό (SREs) στοχεύοντας σε συγκεκριμένες πτυχές κάθε ενός από τους τρεις δρόμους UPR και τις κατώτερες πρωτεΐνες τους. Οι μηχανισμοί δράσης κατά των SREs περιλαμβάνουν την πρόκληση UPR-μεσολαβούμενης απόπτωσης σε καρκινικά κύτταρα. Όλα αυτά τα φάρμακα βρίσκονται σε διάφορα στάδια κλινικών δοκιμών και δείχνουν διάφορους βαθμούς υποσχέσεων στην ανακούφιση των SREs και στην καταστροφή των όγκων που εντοπίζονται στα οστά. Ωστόσο, απαιτείται πολλή δουλειά για να διασφαλιστεί ότι αυτά τα φάρμακα που ρυθμίζουν το UPR δρουν στοχευμένα κατά των καρκινικών κυττάρων, χωρίς να διαταράσσουν άλλες λειτουργίες μέσα στα οστά ή άλλους ιστούς.
Όπως καταλήγει η καθηγήτρια Holstein, “Τελικά, η επιτυχία των ρυθμιστών UPR στη θεραπεία καρκινικών παθήσεων των οστών θα εξαρτηθεί από την ανάπτυξη παραγόντων που στοχεύουν ειδικά τα οστά και τα καρκινικά κύτταρα, ελαχιστοποιώντας τις επιπτώσεις στους υγιείς ιστούς.”
