Η ηπατική ίνωση και η σήμανση TGF-β
Η ηπατική ίνωση είναι μια παθολογική διαδικασία που οδηγεί σε ουλές στο ήπαρ, αποτέλεσμα χρόνιας βλάβης, και αποτελεί σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας παγκοσμίως, καθώς μπορεί να εξελιχθεί σε κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Ένας από τους κεντρικούς παράγοντες που οδηγούν σε αυτή τη διαδικασία είναι ο παράγοντας ανάπτυξης μετασχηματισμού-β (TGF-β), μια κυτοκίνη που προάγει την ενεργοποίηση των ηπατικών αστροκυττάρων (HSCs) σε μυοϊνοβλάστες που παράγουν κολλαγόνο. Παρά τη σημαντική του λειτουργία, δεν υπάρχουν εγκεκριμένα φάρμακα στοχευμένης αντι-ίνωσης για κλινική χρήση, με την αιτιολογική θεραπεία να παραμένει η κύρια στρατηγική.
Μηχανισμός δράσης του TGF-β
Ο TGF-β ασκεί τις προ-ίνωσες επιδράσεις του μέσω ενός πολύπλοκου δικτύου σήμανσης. Η κλασική οδός εξαρτώμενη από SMAD ενεργοποιείται όταν οι λιγνάνες TGF-β προσδένονται σε διαμεμβρανικούς υποδοχείς (TβRII/TβRI/ALK5), οδηγώντας στην φωσφορυλίωση των SMAD2/3. Αυτές οι πρωτεΐνες σχηματίζουν σύμπλοκα με τον SMAD4 και μεταφέρονται στον πυρήνα για να ενεργοποιήσουν τη μεταγραφή γονιδίων που σχετίζονται με την ίνωση. Η οδός αυτή αντισταθμίζεται φυσικά από ανασταλτικούς SMADs (SMAD6/7). Ταυτόχρονα, ο TGF-β ενεργοποιεί πολλές ανεξάρτητες από SMAD οδούς, όπως οι PI3K/Akt, MAPK (ERK, JNK, p38) και TAK1, οι οποίες συνεργάζονται με τη σήμανση SMAD για να ενισχύσουν την ενεργοποίηση των HSCs, τη μετατροπή επιθηλιακών-μεσοθηλιακών κυττάρων (EMT) και την παραγωγή εξωκυττάριας μήτρας (ECM). Αυτή η περίπλοκη σήμανση καθιστά τον TGF-β έναν κύριο ρυθμιστή της ίνωσης, αλλά και έναν δύσκολο θεραπευτικό στόχο λόγω του διπλού του ρόλου στην προώθηση της ίνωσης και στη διατήρηση της ανοσολογικής ομοιοστασίας.
Θεραπευτικές προσεγγίσεις για την αναστολή της σήμανσης TGF-β
Η ανασκόπηση κατηγοριοποιεί και αξιολογεί διάφορες θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στην αναστολή της σήμανσης TGF-β. Η άμεση αναστολή του TGF-β περιλαμβάνει τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων (π.χ. Fresolinumab/GC1008, CAT-192) που εξουδετερώνουν τις λιγνάνες TGF-β, εμποδίζοντας τη σύνδεση με τους υποδοχείς. Παρά την υποσχόμενη δράση σε άλλες ινωτικές παθήσεις, η εφαρμογή τους στην ηπατική ίνωση παραμένει περιορισμένη σε κλινικές δοκιμές, εν μέρει λόγω ανησυχιών σχετικά με την συστηματική αναστολή που μπορεί να διαταράξει τις ομοιοστατικές λειτουργίες του TGF-β. Οι αναστολείς υποδοχέων TGF-β, όπως οι μικρομόρια αναστολείς κινάσης, στοχεύουν την ενδοκυτταρική περιοχή του TβRI (ALK5), αναστέλλοντας έτσι τη φωσφορυλίωση SMAD. Άλλοι αναστολείς, όπως οι Vactosertib και οι αναστολείς ολοκληρωμάτων (π.χ. PLN-1474), προσφέρουν πιο στοχευμένες προσεγγίσεις εστιάζοντας σε συγκεκριμένους υποδοχείς που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση του TGF-β.
