Η αναστολή PRMT5 προκαλεί φεροπτώση και ενισχύει την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας στον καρκίνο του νεφρού

Η φεροπτώση είναι μια ρυθμιζόμενη διαδικασία κυτταρικού θανάτου που αναδεικνύεται ως υποσχόμενος στόχος για τη θεραπεία του καρκίνου. Αυτή η διαδικασία ελέγχεται από την πρωτεΐνη ACSL4, μέλος της οικογένειας των συνθετών ακευλ-CoA. Η παρούσα μελέτη εστιάζει στο ρόλο της πρωτεΐνης PRMT5, η οποία είναι γνωστή για την προώθηση διαφόρων πτυχών της προόδου των όγκων, στη ρύθμιση της οδού φεροπτώσης στον καρκίνο του νεφρού (RCC). Αυτή η έρευνα μπορεί να συμβάλει στη βελτίωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας στην αντιμετώπιση του RCC.

Η σημασία της φεροπτώσης στον καρκίνο του νεφρού

Η φεροπτώση είναι ένας πρόσφατα ανακαλυφθείς μηχανισμός ρυθμιζόμενου κυτταρικού θανάτου, ο οποίος περιλαμβάνει τη ρήξη της εξωτερικής μεμβράνης του κυττάρου και την κατάρρευση των μιτοχονδρίων. Αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει την οξείδωση των λιπιδίων, μια διαδικασία αποδόμησης των λιπιδίων που αποτελούν το κύριο συστατικό της κυτταρικής μεμβράνης. Η διαδικασία εξαρτάται από τη συσσώρευση σιδήρου. Πρόσφατες ερευνητικές εργασίες υποδεικνύουν ότι η φεροπτώση παίζει καθοριστικό ρόλο στην καταστολή των όγκων, προσφέροντας έτσι νέες ευκαιρίες στη θεραπεία του καρκίνου.

Η μελέτη της PRMT5 και ACSL4 στον καρκίνο του νεφρού

Ο καρκίνος του νεφρού (RCC) είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου των νεφρών στους ενήλικες, αντιπροσωπεύοντας το 85% των περιπτώσεων. Οι θεραπευτικές επιλογές για αυτόν τον τύπο καρκίνου είναι περιορισμένες και οι ερευνητές εξετάζουν αποτελεσματικούς διαγνωστικούς και θεραπευτικούς στόχους για το RCC. Κατανοώντας πώς ρυθμίζεται η οδός φεροπτώσης στο RCC, μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη μιας δυνητικής θεραπευτικής στρατηγικής για την αντιμετώπιση του RCC. Προηγούμενες μελέτες έχουν καθορίσει το ρόλο της πρωτεΐνης ACSL4 στη διαχείριση αυτού του μηχανισμού κυτταρικού θανάτου. Η πρωτεΐνη αυτή συνδέεται με πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, τα ενσωματώνει στη φωσφολιπιδική διπλοστοιβάδα της κυτταρικής μεμβράνης και προάγει τη διαδικασία φεροπτώσης.

Η πρωτεΐνη PRMT5 είναι επίσης σημαντική στην πρόοδο του όγκου RCC. Η PRMT5 ρυθμίζει τη μεθυλίωση, μια βιοχημική διαδικασία κατά την οποία προστίθεται μια ομάδα μεθυλίου σε ένα μόριο, όπως το DNA, το RNA ή οι πρωτεΐνες. Σε αυτή τη μελέτη, μια ερευνητική ομάδα υπό την καθοδήγηση του Δρ. Meng Zhang από το Cancer Institute, Xuzhou Medical University, στην Κίνα, αποφάσισε να κατανοήσει το ρόλο της PRMT5 και της ACSL4 στη ρύθμιση της φεροπτώσης στο RCC.

Η πρόσφατη έρευνά μας αποκάλυψε ότι η μεθυλίωση του ALKBH5 από την PRMT5, μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στο μεταβολισμό του RNA, οδηγεί σε ανοσολογική διαφυγή στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Θέλαμε να κατανοήσουμε πώς η PRMT5 επηρεάζει την πρόοδο του RCC και αν επηρεάζει τη διαδικασία φεροπτώσης ρυθμίζοντας τη μεθυλίωση της ACSL4.

Η μελέτη αποκάλυψε ότι η PRMT5 ρυθμίζει τη μεθυλίωση της ACSL4. «Η ACSL4 έχει αργινίνη, ένα βασικό αμινοξύ στη θέση 549. Η PRMT5 ρυθμίζει τη μεθυλίωση της ACSL4 σε αυτή τη θέση», εξηγεί ο Δρ. Zhang. Η διμεθυλίωση της αργινίνης, μια διαδικασία κατά την οποία προστίθενται δύο ομάδες μεθυλίου, αποσταθεροποιεί την πρωτεΐνη ACSL4. Η μεθυλιωμένη ACSL4 (meR549-ACSL4) συνδέεται με την UBR5, μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην αποδόμηση πρωτεϊνών.

Καθώς η ACSL4 προάγει τη φεροπτώση, η αποδόμησή της καθιστά τα κύτταρα του καρκίνου του νεφρού ανθεκτικά στη φεροπτώση. «Θέλαμε να κατανοήσουμε πώς η PRMT5 επηρεάζει τη διαδικασία φεροπτώσης. Αναστείλαμε την έκφραση της PRMT5 στα καρκινικά κύτταρα και παρατηρήσαμε μια αύξηση στη φεροπτώση», ανέφερε ο Δρ. Zhang, μιλώντας για το ρόλο της PRMT5. Έτσι, η PRMT5 προκαλεί ανθεκτικότητα στη φεροπτώση στα κύτταρα του καρκίνου του νεφρού, αυξάνοντας τη βιωσιμότητά τους.

Η φεροπτώση ενισχύει την αντικαρκινική δράση των ανοσοθεραπευτικών θεραπειών. Όταν αναστάληκε η PRMT5, οι ερευνητές παρατήρησαν μια αύξηση στην αποτελεσματικότητα των θεραπειών.