Η έκφραση του APOE4 επηρεάζει την εγκεφαλική ανοσία και τη γνωστική λειτουργία διαφορετικά σε άνδρες και γυναίκες
Μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Neuron αποκαλύπτει ότι η έκφραση του αποπρωτεϊνικού Ε4 (APOE4) επηρεάζει τις ανοσολογικές και λεμφικές οδούς του εγκεφάλου με εντυπωσιακά διαφορετικούς τρόπους ανάμεσα σε άνδρες και γυναίκες. Τα ευρήματα δείχνουν ότι οι γνωστικές επιδράσεις είναι αντίθετες όταν η έμφυτη ανοσία καταστέλλεται.
Η σημασία του APOE στην υγεία του εγκεφάλου
Ο APOE είναι ο κύριος μεταφορέας λιπιδίων στον εγκέφαλο. Στους ανθρώπους, το γονίδιο APOE έχει τρεις αλληλόμορφες μορφές: APOE2, APOE3 και APOE4, με την E3/E3 να είναι η πιο κοινή γενετική παραλλαγή. Στους Καυκάσιους, η παρουσία ενός ή δύο αλληλόμορφων E4 αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου Alzheimer κατά 3-4 φορές ή 9-15 φορές αντίστοιχα.
Διαφορετικές ανοσολογικές αντιδράσεις ανά φύλο
Η μελέτη έδειξε ότι ο APOE4 και το φύλο μπορούν να επηρεάσουν ανεξάρτητα τις γλοιακές, ανοσολογικές και αγγειακές αντιδράσεις στον εγκέφαλο. Πρόσφατες μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι τα περιφερικά και νευρικά κύτταρα που εκφράζουν E4 παρουσιάζουν σεξουαλικό διμορφισμό. Ωστόσο, παραμένει ασαφές γιατί οι γυναίκες διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για Alzheimer και πώς ο E4 επηρεάζει την ισορροπία προς τη άνοια.
Μηχανισμοί δράσης του APOE4
Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές συνέλεξαν δείγματα της μηνιγγικής σκληρής μήνιγγας από μεσαίας ηλικίας ποντίκια (12-13 μηνών) που εκφράζουν δύο αλληλόμορφα E4 ή E3. Οι συχνότητες των έμφυτων ανοσοποιητικών κυττάρων αξιολογήθηκαν μέσω ροής κυττάρων. Παρά τις παρόμοιες συχνότητες και αριθμούς κυττάρων σε E4/E4 και E3/E3 ποντίκια, παρατηρήθηκε αύξηση των μακροφάγων που εκφράζουν το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC) τάξης II και τον κλάδο διάκρισης 206 (CD206) στις γυναίκες, ανεξαρτήτως του γονότυπου.
Επιπτώσεις στην λεμφική αγγείωση
Η μελέτη συνέχισε εξετάζοντας τις επιδράσεις της έκφρασης E4 ή E3 στη λεμφική αγγείωση. Η έκθεση σε PLX5622, έναν αναστολέα CSF1R, μείωσε τις συχνότητες των μακροφάγων, με ιδιαίτερη και επιλεκτική απομάκρυνση των CD206+MHC class II+ μακροφάγων και στα δύο φύλα. Αυτή η διαδικασία επίσης μείωσε την έκφραση του APOE σε μακροφάγους, ενδοθηλιακά κύτταρα αίματος, μαστοκύτταρα και ινοβλάστες, ανεξαρτήτως φύλου και γονότυπου.
Συμπεράσματα και προοπτικές
Η ανάλυση των μακροφάγων αποκάλυψε υψηλότερους διαφορετικά εκφρασμένους γονιδιακούς δείκτες (DEGs) στους E4/E4 PLX θηλυκούς ποντικούς σε σύγκριση με τους ελέγχους. Οι αναλύσεις έδειξαν ότι η έκφραση του E4 έχει σημαντικές επιδράσεις στη συνολική μήκος των αγγείων που εκφράζουν τον υποδοχέα υαλουρονάνης 1 (LYVE-1), με μεγαλύτερα αγγεία να παρατηρούνται στους αρσενικούς E4/E4 ποντικούς. Αυτές οι διαφορές υποδεικνύουν ότι η έκφραση του E4 μπορεί να έχει διαφορετικές συνέπειες για την εγκεφαλική υγεία ανάλογα με το φύλο.
