Νέα στρατηγική υπόσχεται ελπίδες για τη θεραπεία μεταστάσεων στον εγκέφαλο
Μια νέα μελέτη από ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Wake Forest έχει εντοπίσει μια υποσχόμενη στρατηγική για τη θεραπεία των μεταστάσεων στον εγκέφαλο, οι οποίες αποτελούν μία από τις πιο δύσκολες και θανατηφόρες επιπλοκές του καρκίνου του πνεύμονα. Η ομάδα ερευνών ανέπτυξε έναν εξειδικευμένο τύπο ανοσοποιητικού κυττάρου, γνωστό ως CAR μακροφάγος ή CARMA, σχεδιασμένο να εντοπίζει και να επιτίθεται σε καρκινικά κύτταρα που έχουν εξαπλωθεί στον εγκέφαλο.
Η καινοτόμος προσέγγιση
Αυτοί οι μηχανικά τροποποιημένοι μακροφάγοι ήταν ικανοί να εισέλθουν στον εγκέφαλο, να αναζητήσουν καρκινικά κύτταρα και να επιβραδύνουν την ανάπτυξη των όγκων σε προκλινικά μοντέλα. Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν σήμερα στο περιοδικό Nature Biomedical Engineering.
Η εμφάνιση μεταστάσεων στον εγκέφαλο παρατηρείται σε σχεδόν 1 στους 3 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, ενώ οι τρέχουσες θεραπείες, όπως η χειρουργική επέμβαση και η ακτινοβολία, προσφέρουν περιορισμένες επιλογές, καθώς πολλά φάρμακα δεν μπορούν να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, το φυσικό αμυντικό σύστημα του εγκεφάλου.
Η σημασία των CAR μακροφάγων
«Οι μεταστάσεις στον εγκέφαλο είναι εξαιρετικά δύσκολες στη θεραπεία, καθώς οι περισσότερες θεραπείες απλά δεν μπορούν να εισέλθουν στον εγκέφαλο», δήλωσε η Δρ. Σι-Γινγκ Γου, αναπληρώτρια καθηγήτρια ακτινολογικής ογκολογίας στο Πανεπιστήμιο Wake Forest και κύρια συγγραφέας της μελέτης. «Ωστόσο, οι μακροφάγοι γνωρίζουν φυσικά πώς να διασχίζουν τον εγκέφαλο. Έτσι, αναρωτηθήκαμε: ‘Τι θα γινόταν αν μπορούσαμε να τους δώσουμε τη δυνατότητα να αναγνωρίζουν και να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα όταν φτάσουν εκεί;’»
Η ερευνητική ομάδα τροποποίησε τους μακροφάγους ώστε να εκφράζουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που στοχεύει τη μεσοθειολίνη, μια πρωτεΐνη που βρίσκεται σε υψηλά επίπεδα στα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα που έχουν εξαπλωθεί στον εγκέφαλο. Για να ενισχύσουν την ικανότητα των μακροφάγων να ενεργοποιούν και να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα, οι ερευνητές προσέθεσαν ένα σήμα που ονομάζεται MyD88, το οποίο ενισχύει τη φυσική «επίθεση» των κυττάρων.
Αποτελέσματα και προοπτικές
Η ομάδα δοκίμασε αυτούς τους MyD88-CAR μακροφάγους σε διάφορα εργαστηριακά και πειραματικά μοντέλα που σχεδιάστηκαν να μιμούνται τις μεταστάσεις του καρκίνου του πνεύμονα στον εγκέφαλο. Εξέτασαν την ικανότητα των μακροφάγων να εισέρχονται σε περιοχές όγκων στον εγκέφαλο, να αναγνωρίζουν και να καταναλώνουν (φαγοκυττάρωση) καρκινικά κύτταρα, καθώς και την επίδρασή τους στην ανάπτυξη των όγκων.
Τα ευρήματα είναι ενθαρρυντικά: οι CAR μακροφάγοι διασχίζουν επιτυχώς τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και συγκεντρώνονται σε περιοχές όγκων στον εγκέφαλο. Η έκδοση MyD88-CARMA παρουσίασε ισχυρότερη αντικαρκινική δραστηριότητα σε σύγκριση με άλλες εκδόσεις που δοκιμάστηκαν. Οι CARMA κύτταρα όχι μόνο επιτέθηκαν άμεσα στα καρκινικά κύτταρα, αλλά απελευθέρωσαν επίσης χρήσιμα σήματα, όπως το TNF-α, που βλάπτουν γειτονικά καρκινικά κύτταρα, ακόμη και αν αυτά δεν εκφράζουν το στοχευόμενο αντιγόνο.
Οι θεραπευόμενοι μοντέλοι παρουσίασαν σημαντικές μειώσεις στην πρόοδο των όγκων στον εγκέφαλο και αυξημένη επιβίωση. Επιπλέον, οι CARMA έδειξαν λιγότερα σημάδια τοξικότητας σε προκλινικές συγκρίσεις σε σχέση με τις προσεγγίσεις CAR-T που εξετάστηκαν στη μελέτη.
«Αυτοί οι μακροφάγοι δεν βρήκαν μόνο τους όγκους, αλλά αναμόρφωσαν ολόκληρο το ανοσοποιητικό περιβάλλον στον εγκέφαλο», δήλωσε ο Δρ. Κουνοσούκε Γουατάμπε, καθηγητής καρκινολογίας στο Πανεπιστήμιο Wake Forest και κύριος συγγραφέας. «Ενεργοποίησαν άλλα ανοσοποιητικά κύτταρα και βοήθησαν στη διατήρηση μιας μακροχρόνιας αντικαρκινικής αντίδρασης. Αυτή η συνδυαστική προσέγγιση είναι κάτι που δεν έχουμε καταφέρει να επιτύχουμε στο παρελθόν στην έρευνα για τις μεταστάσεις στον εγκέφαλο».
Η ομάδα θα εργαστεί για να βελτιώσει περαιτέρω το σχεδιασμό των CARMA κυττάρων και να ξεκινήσει βήματα προς κλινικές δοκιμές πρώιμων φάσεων. «Ο τελικός μας στόχος είναι να μετατρέψουμε αυτή την προσέγγιση σε θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς», δήλωσε ο Γουατάμπε. «Υπάρχει μια τεράστια ανάγκη, και πιστεύουμε ότι αυτή η τεχνολογία έχει προοπτική».
Η έρευνα υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας και από επιχορήγηση του Υπουργείου Άμυνας.
