Γενετικό εργαλείο από ζύμη προσφέρει ελπίδα για μιτοχονδριακές διαταραχές και καρκίνο
Η σύνθεση νουκλεοτιδίων, δηλαδή η παραγωγή των βασικών στοιχείων του DNA και του RNA, είναι κρίσιμη για την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Σε πολλές περιπτώσεις, αυτή η διαδικασία εξαρτάται από τη σωστή λειτουργία των μιτοχονδρίων, των οργανιδίων που είναι υπεύθυνα για την αναπνοή και την παραγωγή ενέργειας. Όταν η αναπνοή των μιτοχονδρίων αποτυγχάνει, όπως συμβαίνει σε πολλές μιτοχονδριακές ασθένειες και σε ορισμένες μορφές καρκίνου, τα κύτταρα χάνουν την ικανότητά τους να πολλαπλασιάζονται κανονικά. Μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Metabolism δείχνει ότι αυτή η εξάρτηση δεν είναι αναπόφευκτη.
Η ανακάλυψη του ScURA
Μια διεθνής ομάδα ερευνητών, υπό την ηγεσία του José Antonio Enríquez από το Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) και το ισπανικό δίκτυο έρευνας για την αδυναμία και τη υγιή γήρανση (CIBERFES), κατάφερε πειραματικά να αποσυνδέσει τη σύνθεση νουκλεοτιδίων από τη δραστηριότητα των μιτοχονδρίων, χρησιμοποιώντας το ScURA, ένα γενετικό εργαλείο που προέρχεται από ζύμη και είναι πλέον διαθέσιμο στην ερευνητική κοινότητα για νέες εξερευνήσεις του κυτταρικού μεταβολισμού.
Μια νέα προοπτική για σπάνιες ασθένειες
Η μελέτη, στην οποία συμμετείχαν επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο της Κολωνίας (Γερμανία), το Πανεπιστήμιο της Βαγιαδολίδης (UVa) και το Ινστιτούτο Βιολογίας και Μοριακής Γενετικής CSIC–UVa, ρίχνει νέο φως στο ρόλο των μιτοχονδρίων σε σπάνιες ασθένειες και καρκίνο. Σε πολύπλοκους οργανισμούς όπως οι άνθρωποι, η αναπνοή είναι ζωτικής σημασίας για την παραγωγή της ενέργειας που απαιτείται για τη ζωή, με τα μιτοχόνδρια στα κύτταρά μας να χρησιμοποιούν οξυγόνο για να υποστηρίξουν τις ζωτικές κυτταρικές διαδικασίες. Αντίθετα, ορισμένοι οργανισμοί, όπως η ζύμη Saccharomyces cerevisiae, μπορούν να επιβιώσουν χωρίς οξυγόνο και έχουν εξελιχθεί εναλλακτικούς μεταβολικούς δρόμους για την παραγωγή των μοριακών δομικών στοιχείων που απαιτούνται για τη σύνθεση RNA και DNA.
Αποτελέσματα και προοπτικές
Εκμεταλλευόμενοι αυτή την παρατήρηση, η ομάδα εντόπισε ένα ένζυμο ζύμης που μπορεί να διατηρήσει τη σύνθεση νουκλεοτιδίων ανεξάρτητα από την αναπνοή των μιτοχονδρίων. Αντί για οξυγόνο, αυτό το ένζυμο χρησιμοποιεί φουμαρικό, ένα μεταβολίτη που προέρχεται από θρεπτικά συστατικά. Οι ερευνητές εξήγαγαν το γονίδιο που κωδικοποιεί αυτό το ένζυμο, το οποίο ονομάζεται ScURA, από τη ζύμη και το εισήγαγαν σε ανθρώπινα κύτταρα.
Αξιοσημείωτο είναι ότι τα κύτταρα που προήλθαν από ασθενείς δεν μπορούσαν να αναπτυχθούν σε τυπικές εργαστηριακές συνθήκες, καθώς απαιτούσαν επιπλέον θρεπτικά συστατικά και πρόδρομες ουσίες DNA. Ωστόσο, όταν οι ερευνητές του CNIC εισήγαγαν το ScURA σε αυτά τα άρρωστα κύτταρα, παρατήρησαν ότι αυτά μπορούσαν να αναπτυχθούν υπό κανονικές συνθήκες, όπως τα υγιή κύτταρα. «Χάρη στο γονίδιο της ζύμης, τα κύτταρα ‘έμαθαν’ να κατασκευάζουν DNA με έναν νέο τρόπο», εξηγούν οι συγγραφείς της μελέτης.
Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά: τα ανθρώπινα κύτταρα που εκφράζουν το ScURA συνέχισαν να παράγουν DNA και RNA ακόμη και όταν η αναπνευστική αλυσίδα των μιτοχονδρίων ήταν αποκλεισμένη. Σε αντίθεση με το αντίστοιχο ανθρώπινο ένζυμο, το οποίο είναι φυσικά συνδεδεμένο με τα μιτοχόνδρια, η ζυμώδης εκδοχή λειτουργεί στο κυτταρόπλασμα και χρησιμοποιεί έναν εναλλακτικό μεταβολικό δρόμο.
Η ομάδα ανακάλυψε επίσης ότι το ScURA βοήθησε τα κύτταρα να χρησιμοποιούν τα θρεπτικά τους συστατικά πιο αποτελεσματικά χωρίς να διαταράσσουν άλλες βασικές κυτταρικές λειτουργίες, κάτι που αποτελεί ένα σημαντικό πρώτο βήμα προς τον πιο φιλόδοξο στόχο της βελτίωσης της ζωής των ατόμων με μιτοχονδριακές διαταραχές. «Τα μιτοχόνδρια όχι μόνο παράγουν ενέργεια, αλλά διαμορφώνουν και θεμελιώδεις διαδικασίες όπως η σύνθεση DNA. Η εργασία μας δείχνει ότι αν παρέχουμε σε ένα κύτταρο μια εναλλακτική οδό για να κατασκευάσει νουκλεοτίδια, μπορούμε να διατηρήσουμε τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων ακόμη και όταν η αναπνοή των μιτοχονδρίων αποτυγχάνει», δήλωσε ο José Antonio Enríquez, επικεφαλής συγγραφέας και επικεφαλής της ομάδας GENOXPHOS του CNIC.
Ένα από τα πιο σημαντικά ευρήματα της μελέτης είναι ότι τα τροποποιημένα κύτταρα ScURA μπορούν να αναπτυχθούν χωρίς συμπλήρωση ουριδίνης, μια κοινή στρατηγική που χρησιμοποιείται στα εργαστήρια για να αντισταθμίσει τις μιτοχονδριακές ανεπάρκειες. Επιπλέον, η νέα προσέγγιση αποκαθιστά τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων σε διάφορα πειραματικά μοντέλα μιτοχονδριακών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων αυτών που προκαλούνται από σοβαρές μεταλλάξεις σε βασικούς συμπλέκτους της αναπνευστικής αλυσίδας. Για τον πρώτο συγγραφέα Andrea Curtabbi (CNIC), «αυτό το εργαλείο μας επιτρέπει, για πρώτη φορά, να διαχωρίσουμε σαφώς τις άμεσες επιπτώσεις της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στη σύνθεση νουκλεοτιδίων από άλλες δευτερεύουσες μεταβολικές αλλαγές».
