SARS-CoV-2: Πώς ο ιός επηρεάζει το RNA των κυττάρων για να μειώσει την ανοσολογική αντίσταση

Ερευνητές από το Ομοσπονδιακό Πανεπιστήμιο του Σάο Πάολο (UNIFESP) στη Βραζιλία έχουν ανακαλύψει μια πρωτοποριακή στρατηγική που χρησιμοποιεί ο SARS-CoV-2, ο ιός που προκαλεί την COVID-19, για να αποφύγει το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπινου οργανισμού. Εκτός από την ικανότητά του να παρακάμπτει την ανοσολογική αντίσταση πριν εισέλθει στα κύτταρα, κάτι που παρατηρείται και σε άλλους ιούς, ο SARS-CoV-2 επιτίθεται και σε ένα δεύτερο μέτωπο, χειραγωγώντας το γενετικό υλικό των κυττάρων με έναν τρόπο που δεν έχει παρατηρηθεί σε άλλους παθογόνους παράγοντες.

Μια νέα προσέγγιση στην κατανόηση του ιού

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nucleic Acids Research Molecular Medicine και υποστηρίχθηκε από την FAPESP μέσω ενός Θεματικού Έργου και μιας μεταδιδακτορικής υποτροφίας, περιγράφει πώς ο ιός αλληλεπιδρά με το RNA των μολυσμένων κυττάρων των πνευμόνων με έναν πρωτοφανή τρόπο. “Ο SARS-CoV-2 δεν αστειεύεται. Αλληλεπιδρά με τα κύτταρα του ξενιστή με έναν εξαιρετικά εξελιγμένο και άμεσο τρόπο, χειραγωγώντας το γενετικό τους υλικό όπως κανένας άλλος παθογόνος οργανισμός. Ανακαλύψαμε ότι μέσω ενός πολύπλοκου μηχανισμού ζευγαρώματος, το RNA του ιού αλληλεπιδρά με διάφορους τύπους RNA στα μολυσμένα κύτταρα, επηρεάζοντας τη λειτουργία της κυτταρικής μηχανής και μπλοκάροντας την παραγωγή ιντερφερόνης, μιας από τις κύριες αντιιικές άμυνες”, εξηγεί ο Μαρσέλο Μπριόνες, συντονιστής του Κέντρου Ιατρικής Βιοπληροφορικής της Σχολής Ιατρικής του Σάο Πάολο (EPM-UNIFESP) και επικεφαλής της έρευνας.

Σημαντικές επιπτώσεις για τη θεραπεία και την πρόληψη

Σύμφωνα με τον Μπριόνες, αν και η μελέτη εστιάζει στη θεμελιώδη βιολογία, η ανακάλυψη αυτή μπορεί να επηρεάσει την κατανόησή μας για την ασθένεια και την ανάπτυξη εμβολίων και θεραπειών στο μέλλον. “Αυτό αλλάζει την αντίληψή μας για τον ιό και τους ιούς RNA, ανοίγοντας τον δρόμο για νέες στρατηγικές πρόληψης και θεραπείας. Έχουμε αποδείξει ότι ο SARS-CoV-2 προστατεύει τον εαυτό του μέσω της μεθυλίωσης, δηλαδή, τροποποιώντας το RNA του με μια ομάδα μεθυλίου. Θεωρητικά, αυτό θα μπορούσε να επιτρέψει την ανάπτυξη αντιικών φαρμάκων που θα αναστέλλουν τα ένζυμα υπεύθυνα για αυτή την τροποποίηση του RNA”, προσθέτει ο Μπριόνες.

Ο SARS-CoV-2 είναι ένας ιός RNA, πράγμα που σημαίνει ότι δεν διαθέτει γονιδίωμα DNA και έχει υψηλή ικανότητα μετάλλαξης. “Αυτό δεν σημαίνει ότι είναι απλοί ιοί. Αντίθετα, η μελέτη μας έδειξε ότι τα RNA αλληλεπιδρούν τόσο με τα μόρια του εισβολέα όσο και με μόρια που είναι εξαιρετικά σημαντικά για την ανοσολογική αντίσταση, κάτι που είναι πολύ ενδιαφέρον από θεμελιώδη βιολογική άποψη”, σημειώνει.

Μηχανισμός αλληλεπίδρασης με το RNA

Στην έρευνά τους, οι Κριστίνα Πέτερ και Κάιο Σιρίνο εντόπισαν ότι ο SARS-CoV-2 εκθέτει το RNA του στο κυτταρικό περιβάλλον μόλις εισέλθει στα κύτταρα, προάγοντας συνδέσεις με έναν συγκεκριμένο τύπο RNA – τα μακρά μη κωδικοποιούμενα RNA (lncRNAs) – για να παρακάμψει την αρχική ανοσολογική αντίσταση των ανθρώπινων κυττάρων. Ο ιός δημιουργεί γρήγορα συνδέσεις με lncRNAs, όπως οι UCA1, GAS5 και NORAD, αμέσως μετά την εισβολή του στο κύτταρο. Αυτά τα lncRNAs είναι σημαντικοί ρυθμιστές της σηματοδότησης της ιντερφερόνης, που είναι ένα βασικό στοιχείο της φυσικής αντιϊκής άμυνας.

Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, συμβαίνει μια χημική τροποποίηση που οι επιστήμονες αποκαλούν μεθυλίωση N⁶-μεθυλαδενοσίνης (m⁶A). Αυτή η διαδικασία αποσταθεροποιεί τις δομές RNA και εμποδίζει την κλασική ζευγαρωμένη σύνδεση μεταξύ των βάσεων αμινοξέων αδενοσίνης (A) και ουρακίλης (U). “Η κύρια υπόθεσή μας είναι ότι η μεθυλίωση αποσταθεροποιεί τις δομές διπλής έλικας RNA, προάγοντας ζευγαρώματα τύπου Hoogsteen, που είναι λιγότερο σταθερά και μπορούν να παρεμποδίσουν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των RNAs, και κατά συνέπεια, τη σηματοδότηση της ιντερφερόνης, κάτι που υπονομεύει την ανοσολογική αντίσταση”, εξηγεί ο Μπριόνες.

Προσθέτει ότι αυτή η δομική αλλαγή μειώνει τον χρόνο σύνδεσης των lncRNAs με τους κύριους στόχους τους, όπως τα μικροRNA (miRNAs), αδυνατίζοντας έτσι τη ρυθμιστική τους λειτουργία. “Στη μελέτη, εντοπίσαμε το lncRNA UCA1 ως κεντρικό παίκτη που παρουσιάζει ένα σύνθετο μοτίβο μειωμένης έκφρασης και αυξημένης μεθυλίωσης. Αλληλεπιδρά άμεσα τόσο με το γονιδίωμα του ιού όσο και με τα συστατικά της οδού της ιντερφερόνης”, καταλήγει ο ερευνητής.

Η μελέτη χρησιμοποίησε τεχνολογία αλληλούχισης Oxford Nanopore, η οποία επιτρέπει την άμεση, σε πραγματικό χρόνο ανάλυση μεγάλων τμημάτων RNA ή DNA. Αυτή η τεχνολογία λειτουργεί παρακολουθώντας τις αλλαγές σε ένα