Ανακάλυψη μικρού μορίου ανοίγει το δρόμο για νέες θεραπείες καρκίνου
Ερευνητές από το UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center έχουν εντοπίσει ένα μικρό μόριο που έχει τη δυνατότητα να αναστείλει μια πρωτεΐνη που προάγει τον καρκίνο, η οποία θεωρούνταν ανέφικτη να στοχοποιηθεί με φάρμακα. Αυτή η ανακάλυψη μπορεί να ανοίξει νέους ορίζοντες στη θεραπεία της λευχαιμίας και άλλων δύσκολα θεραπεύσιμων καρκίνων.
Η σημασία του I3IN-002
Το μόριο, γνωστό ως I3IN-002, διαταράσσει την ικανότητα της πρωτεΐνης IGF2BP3 να συνδέεται και να σταθεροποιεί τα καρκινογόνα RNA, μια διαδικασία που ενισχύει τις επιθετικές μορφές οξείας λευχαιμίας. Στη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Haematologica, διαπιστώθηκε ότι το μόριο όχι μόνο επιβράδυνε την ανάπτυξη των λευχαιμικών κυττάρων, αλλά προκάλεσε και τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων, μειώνοντας παράλληλα τον πληθυσμό των κυττάρων που προκαλούν τη λευχαιμία.
Μια δεκαετία ερευνών
Η συγκεκριμένη έρευνα είναι αποτέλεσμα περισσότερων από δέκα ετών σκληρής δουλειάς. Όπως δήλωσε ο Δρ. Dinesh Rao, καθηγητής παθολογίας και εργαστηριακής ιατρικής στο UCLA, η ανακάλυψη της IGF2BP3 πριν από χρόνια ως σημαντικού παράγοντα στις οξείες λευχαιμίες ήταν καθοριστική. Ωστόσο, για μεγάλο χρονικό διάστημα δεν υπήρχαν εργαλεία για να την στοχοποιήσουν. Η δυνατότητα να αναστείλουμε αυτή την πρωτεΐνη και να διαταράξουμε τη λειτουργία της στα καρκινικά κύτταρα είναι πραγματικά εντυπωσιακή.
Η πρόκληση της στόχευσης
Η IGF2BP3 ανήκει σε μια οικογένεια πρωτεϊνών που συνδέονται με RNA και είναι συνήθως ενεργές μόνο στα πρώτα στάδια της ανθρώπινης ανάπτυξης. Μετά τη γέννηση, η δραστηριότητά τους περιορίζεται, όμως σε ορισμένους καρκίνους, όπως η λευχαιμία, οι εγκεφαλικοί όγκοι και οι καρκίνοι του μαστού, η IGF2BP3 επανενεργοποιείται. Για δεκαετίες, οι ερευνητές δεν είχαν καταφέρει να αναπτύξουν φάρμακο για να την απενεργοποιήσουν, καθώς η IGF2BP3 δεν διαθέτει τις τυπικές «τσέπες» που συνήθως στοχεύουν τα φάρμακα.
Η διαδικασία ανακάλυψης
Για να βρουν έναν πιθανό αναστολέα, η ομάδα χρησιμοποίησε ένα σύστημα υψηλής απόδοσης που δοκίμασε περίπου 200.000 ενώσεις, με σκοπό να εντοπίσει υποψήφιους που θα μπορούσαν να εμποδίσουν την IGF2BP3 από το να δεσμεύεται στα RNA στόχους της. Αφού εντοπίστηκαν οι πρώτες υποσχόμενες ενώσεις, ο Δρ. Rao συνεργάστηκε με τον καθηγητή χημείας του UCLA, Δρ. Neil Garg, για να αναλύσουν τη δομή των ενώσεων και να αναγνωρίσουν ένα μοτίβο που φαινόταν να διατηρείται. Έτσι, το δεύτερο μόριο που αναγνωρίστηκε, το I3IN-002, αναδείχθηκε ως υποψήφιο με ισχυρή δραστικότητα σε χαμηλές συγκεντρώσεις.
Αφού συντέθηκε το I3IN-002, οι ερευνητές το υπέβαλαν σε μια σειρά αυστηρών δοκιμών για να επιβεβαιώσουν ότι πράγματι δρούσε στην IGF2BP3. Διαπίστωσαν ότι στα λευχαιμικά κύτταρα που εξαρτώνται από την IGF2BP3 για την ανάπτυξή τους, η ανάπτυξη επιβραδύνθηκε δραματικά όταν εκτέθηκαν στο μόριο. Αντίθετα, τα κύτταρα που δεν είχαν την πρωτεΐνη έδειξαν μόνο μια ελάχιστη αντίδραση, αποδεικνύοντας ότι το μόριο στοχεύει ακριβώς εκεί που πρέπει. Στα IGF2BP3-θετικά κύτταρα, το I3IN-002 προκάλεσε απόπτωση και παρενέβη στην ικανότητα της πρωτεΐνης να δεσμεύει RNA, υπογραμμίζοντας τη δυνατότητά του ως εξαιρετικά ειδικού θεραπευτικού υποψηφίου.
Αυτές οι επιδράσεις ήταν πολύ πιο αδύναμες σε κύτταρα όπου η IGF2BP3 είχε διαγραφεί γενετικά, προσφέροντας ισχυρές αποδείξεις ότι το μόριο λειτουργεί ακριβώς όπως προοριζόταν.
