Νέα μελέτη αποκαλύπτει τη σύνδεση μεταξύ ferroptosis και νευροεκφύλισης
Μια διεθνής ομάδα ερευνητών από το Helmholtz Munich, το Πολυτεχνείο του Μονάχου και το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Μονάχου φέρνει στο φως έναν μηχανισμό που προστατεύει τα νευρικά κύτταρα από την πρόωρη κυτταρική θνησιμότητα, γνωστή ως ferroptosis. Η μελέτη αυτή παρέχει την πρώτη μοριακή απόδειξη ότι η ferroptosis μπορεί να είναι καθοριστικός παράγοντας για τη νευροεκφύλιση στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Αυτά τα ευρήματα ανοίγουν νέες προοπτικές για την ανάπτυξη μελλοντικών θεραπειών, κυρίως για σοβαρές περιπτώσεις πρώιμης παιδικής άνοιας.
Η έρευνα και οι ανακαλύψεις
Ποιος είναι ο λόγος που οι νευρώνες πεθαίνουν στην άνοια; Μπορεί αυτή η διαδικασία να επιβραδυνθεί; Ο καθηγητής Marcus Conrad, διευθυντής του Ινστιτούτου Μεταβολισμού και Κυτταρικού Θανάτου στο Helmholtz Munich και πρόεδρος της Μεταφραστικής Βιολογίας Οξειδωτικών, ηγείται της έρευνας που δημοσιεύεται στο περιοδικό Cell. Η ομάδα του περιγράφει πώς οι νευρώνες προστατεύουν τους εαυτούς τους από τον θάνατο μέσω της ferroptosis.
Κεντρικό ρόλο σε αυτόν τον μηχανισμό άμυνας παίζει το σεληνοένζυμο γλουταθειόνη υπεροξειδάση 4 (GPX4). Μια μόνο μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί το GPX4 μπορεί να διαταράξει ένα κρίσιμο, μέχρι πρότινος άγνωστο, στοιχείο της λειτουργίας του ενζύμου. Στα παιδιά που πλήττονται, αυτό οδηγεί σε σοβαρή πρώιμη άνοια. Όταν το GPX4 λειτουργεί κανονικά, εισάγει έναν σύντομο πρωτεϊνικό βρόχο – μια μορφή «πτερυγίου» – στην εσωτερική πλευρά της κυτταρικής μεμβράνης των νευρώνων, επιτρέποντας στο ένζυμο να εξουδετερώνει επιβλαβείς ουσίες που ονομάζονται λιπιδικές υπεροξείδες.
Η σημασία της μελέτης
«Το GPX4 είναι σαν μια σανίδα του σερφ», λέει ο Conrad. «Με το πτερύγιο του βυθισμένο στη μεμβράνη του κυττάρου, γλιστράει κατά μήκος της εσωτερικής επιφάνειας και αποτοξινώνει γρήγορα τις λιπιδικές υπεροξείδες». Μια μοναδική μετάλλαξη που παρατηρείται σε παιδιά με πρώιμη άνοια αλλοιώνει αυτό το πτερυγιοειδές πρωτεϊνικό βρόχο: το ένζυμο δεν μπορεί πλέον να εισαχθεί σωστά στη μεμβράνη για να εκτελέσει τη λειτουργία προστασίας του κυττάρου. Έτσι, οι λιπιδικές υπεροξείδες είναι ελεύθερες να βλάψουν τη μεμβράνη, προκαλώντας ferroptosis και θάνατο των νευρώνων.
Η μελέτη ξεκίνησε με τρία παιδιά στις Ηνωμένες Πολιτείες που πάσχουν από μια εξαιρετικά σπάνια μορφή πρώιμης παιδικής άνοιας. Όλα φέρουν την ίδια αλλαγή στο γονίδιο GPX4, γνωστή ως μετάλλαξη R152H. Χρησιμοποιώντας δείγματα κυττάρων από ένα από τα παιδιά, οι ερευνητές μελέτησαν τις επιπτώσεις της μετάλλαξης πιο λεπτομερώς και επαναπρογραμμάτισαν τα κύτταρα σε μια κατάσταση παρόμοια με αυτή των βλαστοκυττάρων. Από αυτά τα επαναπρογραμματισμένα βλαστοκύτταρα, δημιούργησαν φλοιώδεις νευρώνες και τρισδιάστατες δομές ιστού που μοιάζουν με πρώιμο εγκεφαλικό ιστό – τα λεγόμενα εγκεφαλικά οργανοειδή.
Συμπεράσματα και προοπτικές
Για να κατανοήσουν τι συμβαίνει σε επίπεδο ολόκληρου οργανισμού, η ομάδα εισήγαγε τη μετάλλαξη R152H σε ένα μοντέλο ποντικού, τροποποιώντας ειδικά το ένζυμο GPX4 σε διάφορους τύπους νευρικών κυττάρων. Ως αποτέλεσμα της μειωμένης λειτουργίας του GPX4, τα ζώα ανέπτυξαν σταδιακά σοβαρές κινητικές ανεπάρκειες, με θνησιγενείς νευρώνες στον εγκεφαλικό φλοιό και την παρεγκεφαλίδα, καθώς και έντονες νευροφλεγμονώδεις αντιδράσεις στον εγκέφαλο – ένα μοτίβο που αντικατοπτρίζει τις παρατηρήσεις στα επηρεαζόμενα παιδιά και θυμίζει προφίλ νευροεκφύλισης.
Παράλληλα, οι ερευνητές ανέλυσαν ποια πρωτεΐνη αλλάζει σε αφθονία στο πειραματικό μοντέλο. Παρατήρησαν ένα μοτίβο που είναι εντυπωσιακά παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται σε ασθενείς με άνοια Alzheimer: πολλές πρωτεΐνες που αυξάνονται ή μειώνονται στην άνοια Alzheimer ήταν επίσης δυσρυθμισμένες σε ποντίκια που στερούνταν λειτουργικού GPX4. Αυτό υποδηλώνει ότι το ferroptotic stress μπορεί να διαδραματίσει ρόλο όχι μόνο σε αυτή τη σπάνια πρώιμη διαταραχή, αλλά και σε πιο κοινές μορφές άνοιας.
«Τα δεδομένα μας υποδεικνύουν ότι η ferroptosis μπορεί να είναι κινητήρια δύναμη πίσω από τον θάνατο των νευρώνων – όχι απλώς μια παρενέργεια», σημειώνει η Δρ. Svenja Lorenz, μία από τις πρώτες συγγραφείς της μελέτης. «Μέχρι τώρα, η έρευνα στην άνοια επικεντρωνόταν συχνά σε πρωτεϊνικές καταθέσεις στον εγκέφαλο, γνωστές ως πλάκες αμυλοειδούς ß. Τώρα δίνουμε περισσότερη έμφαση στη ζημιά που προκαλείται στις κυτταρικές μεμβράνες, η οποία θέτει σε κίνηση αυτή τη διαδικασία εκφύλισης από την αρχή». Οι αρχικές πειραματικές δοκιμές δείχνουν επίσης ότι ο θάνατος των κυττάρων που προκαλείται από την απώλεια του GPX4 μπορεί να επιβραδυνθεί σε κυτταρικές καλλιέργειες και στο μοντέλο ποντικού, χρησιμοποιώντας ενώσεις που αναστέλλουν συγκεκριμένα τη ferroptosis.
