Ανακαλύψεις για την εξάρτηση καρκινικών κυττάρων από επισφαλή επιδιόρθωση DNA
Η δομή του DNA στα κύτταρά μας υπόκειται συνεχώς σε φθορά, με τις διπλές θραύσεις να αποτελούν μία από τις πιο σοβαρές μορφές ζημιάς. Σε υγιή κύτταρα, οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης λειτουργούν με μεγάλη ακρίβεια, ωστόσο, όταν αυτοί αποτύχουν, τα κύτταρα ενδέχεται να καταφύγουν σε λιγότερο ακριβείς μεθόδους. Πρόσφατη έρευνα από το Scripps Research ρίχνει φως στο πότε και πώς ενεργοποιείται αυτή η εναλλακτική οδός επιδιόρθωσης και πώς μπορεί να χρησιμοποιηθεί εναντίον καρκινικών κυττάρων που εξαρτώνται από αυτήν για την επιβίωσή τους.
Η σημασία των R-loop και η σχέση τους με τον καρκίνο
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Cell Reports στις 28 Οκτωβρίου 2025, επικεντρώθηκε σε μια πρωτεΐνη που αποσυνδέει τα μπερδεμένα νήματα του γενετικού υλικού, συμπεριλαμβανομένων των R-loop, που είναι βλαβερές δομές που σχηματίζονται όταν το RNA παραμένει κολλημένο στο DNA αντί να αποδεσμευτεί. Αυτές οι προσωρινές «κόμβοι» είναι κρίσιμες για πολλές κυτταρικές λειτουργίες, αλλά η ανεξέλεγκτη συσσώρευσή τους μπορεί να προκαλέσει αστάθεια στο γονιδίωμα.
Η ανακάλυψη της εναλλακτικής οδού επιδιόρθωσης
Η ερευνητική ομάδα, υπό την καθοδήγηση της καθηγήτριας Xiaohua Wu, εστίασε σε μια πρωτεΐνη της κατηγορίας των ελικασών, γνωστή ως senataxin (SETX). Γνωστές για τη σύνδεσή τους με σπάνιες νευρολογικές διαταραχές, οι μεταλλάξεις του SETX έχουν επίσης βρεθεί σε ορισμένα είδη καρκίνων, όπως αυτοί της μήτρας, του δέρματος και του μαστού. Αυτό εγείρει το ερώτημα πώς τα καρκινικά κύτταρα καταφέρνουν να επιβιώσουν υπό την πίεση που προκαλούν οι υπερβολικές R-loop.
Για να το εξετάσουν, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν κύτταρα χωρίς SETX με υψηλά επίπεδα R-loop και παρακολούθησαν την αντίδρασή τους σε διπλές θραύσεις. Όπως αναμενόταν, τα κύτταρα αυτά παρουσίασαν αύξηση στη ζημιά του DNA, αλλά ταυτόχρονα ενεργοποίησαν έναν μηχανισμό επιδιόρθωσης έκτακτης ανάγκης, γνωστό ως break-induced replication (BIR). Αυτή η διαδικασία, αν και μπορεί να επισκευάσει κατεστραμμένα τμήματα DNA, είναι επιρρεπής σε λάθη.
Η δυνατότητα θεραπείας μέσω της εξάρτησης από BIR
Η ομάδα της Wu διαπίστωσε ότι τα SETX-deficient κύτταρα εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τρεις πρωτεΐνες σχετικές με το BIR: PIF1, RAD52 και XPF. «Αυτό που είναι σημαντικό είναι ότι αυτές οι πρωτεΐνες δεν είναι κρίσιμες για τα φυσιολογικά κύτταρα, πράγμα που σημαίνει ότι θα μπορούσαμε να στοχεύσουμε επιλεκτικά τα SETX-deficient όγκους», δήλωσε η Wu.
Αν και τα ευρήματα είναι ελπιδοφόρα, η Wu επισημαίνει ότι η μετάφραση αυτών των ευρημάτων σε θεραπεία θα απαιτήσει χρόνο. Η ομάδα της εξερευνά τρόπους για να αναστείλει αυτούς τους παράγοντες BIR, αναζητώντας εκείνους με την κατάλληλη δραστηριότητα και χαμηλή τοξικότητα. Παράλληλα, μελετούν ποιοι τύποι όγκων συσσωρεύουν τα υψηλότερα επίπεδα R-loop και υπό ποιες συνθήκες, προκειμένου να προσδιορίσουν τους καλύτερους υποψήφιους για θεραπεία στοχευμένη στο BIR.
Αν και η έλλειψη SETX δεν είναι η πιο κοινή μετάλλαξη στον καρκίνο, πολλές όγκοι συσσωρεύουν R-loops, ανοίγοντας νέες προοπτικές για στοχευμένες θεραπείες.
