Η ATM κινάση ως βασικός παράγοντας της αναπαραγωγικής γήρανσης

Μετά από έναν περιορισμένο αριθμό διαιρέσεων, τα κύτταρα σταματούν να πολλαπλασιάζονται. Καθώς κάθε κύκλος αναπαραγωγής μειώνει τα τελομερή τους – τις προστατευτικές καλύψεις στα άκρα των χρωμοσωμάτων – αυτά τα τελομερή γίνονται τελικά πολύ σύντομα για να αποτρέψουν την αναγνώριση των χρωμοσωμάτων ως σπασμένα DNA. Ως αποτέλεσμα, τα κύτταρα εισέρχονται σε μια μόνιμη κατάσταση ακινησίας, γνωστή ως αναπαραγωγική γήρανση. Αυτή η διαδικασία, που εξαρτάται από τα τελομερή, λειτουργεί ως ισχυρός μηχανισμός καταστολής όγκων, αποτρέποντας την εξέλιξη πρώιμων καρκινικών κλώνων σε πλήρεις καρκίνους.

Η σημασία της ATM κινάσης

Μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Molecular Cell αποκαλύπτει ότι η αναπαραγωγική γήρανση εξαρτάται αποκλειστικά από την ATM κινάση, μια πρωτεΐνη σήματος που αντιδρά σε σπασίματα του DNA και είναι κρίσιμη για τη διατήρηση της γενετικής σταθερότητας. Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης γιατί τα κύτταρα σταματούν να διαιρούνται νωρίτερα σε συνθήκες υψηλής οξυγόνωσης, όπως συμβαίνει στα εργαστήρια, συγκριτικά με τις χαμηλές τιμές οξυγόνου που επικρατούν στο ανθρώπινο σώμα.

Όταν τα επίπεδα οξυγόνου είναι υψηλά, η ATM κινάση γίνεται υπερδραστήρια, αντιδρώντας έντονα σε σπασίματα του DNA και μειώνοντας την ανοχή των κυττάρων για σύντομα τελομερή. Όπως δήλωσε η Titia de Lange, επικεφαλής του Εργαστηρίου Κυτταρικής Βιολογίας και Γενετικής, “Τα αποτελέσματά μας φωτίζουν τον μηχανισμό που διέπει τη γήρανση των ανθρώπινων κυττάρων μέσω της αναπαραγωγικής γήρανσης. Αυτές οι γνώσεις είναι κρίσιμες για την κατανόηση του πώς αυτός ο μηχανισμός καταστολής όγκων αποτρέπει τον καρκίνο.”

Η διαδικασία της αναπαραγωγικής γήρανσης

Η αναπαραγωγική γήρανση, με το να σταματά την ανάπτυξη κυττάρων με κατεστραμμένα τελομερή, αποτρέπει την περαιτέρω διαίρεση πρώιμων καρκινικών κυττάρων. Η διαδικασία αυτή ενεργοποιείται όταν τα τελομερή γίνονται τόσο σύντομα που δεν μπορούν να προσελκύσουν επαρκή TRF2, μια πρωτεΐνη που διατηρεί τα τελομερή προστατευμένα. Όταν λείπει η TRF2, τα τελομερή μοιάζουν με σπασίματα του DNA, ενεργοποιώντας μια αλυσίδα γεγονότων που σταματά τη διαίρεση των κυττάρων.

Η de Lange τόνισε ότι “η αναπαραγωγική γήρανση είναι μια εξαιρετικά αποτελεσματική οδό καταστολής όγκων. Γνωρίζουμε ότι σε ασθενείς με μακρά τελομερή, αυτό το σύστημα δεν λειτουργεί σωστά. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν έως και πέντε διαφορετικούς καρκίνους πριν από την ηλικία των 70, υποδεικνύοντας ότι σε άτομα με κανονικού μήκους τελομερή, ο μηχανισμός καταστολής μέσω τελομερών αποτρέπει πολλούς καρκίνους.”

Αναζητώντας απαντήσεις

Παρά τη σημασία αυτού του μηχανισμού πρόληψης καρκίνου, πολλές ερωτήσεις σχετικά με την αναπαραγωγική γήρανση παρέμεναν αναπάντητες. Δεν ήταν σαφές ποια οδός σήμανσης βλάβης του DNA μεσολαβούσε στην ακινησία των κυττάρων, με τις μελέτες να υποδεικνύουν ότι τόσο η ATM όσο και η ATR μπορεί να εμπλέκονται. Ένα ακόμη μεγαλύτερο ερώτημα αφορούσε το ρόλο του οξυγόνου. Για δεκαετίες, οι ερευνητές παρατηρούσαν ότι τα κύτταρα που καλλιεργούνταν σε τυπικές εργαστηριακές συνθήκες, με περίπου 20% οξυγόνο, έφταναν στη γήρανση πολύ νωρίτερα από εκείνα που καλλιεργούνταν σε χαμηλότερα επίπεδα οξυγόνου, όπως συμβαίνει στο σώμα, που κυμαίνονται μεταξύ 1% και 8%. Ωστόσο, η κυρίαρχη εξήγηση ότι η υψηλή οξυγόνωση επιταχύνει την φθορά των τελομερών είχε αποκλειστεί, αφήνοντας αναπάντητο το ερώτημα πώς τα επίπεδα οξυγόνου επηρεάζουν τη γήρανση των κυττάρων.

Για να κατανοήσουν γιατί τα υψηλά επίπεδα οξυγόνου επιταχύνουν τη γήρανση των κυττάρων, η de Lange και οι συνεργάτες της παρακολούθησαν τη γήρανση σε πρωτογενείς ανθρώπινες ινοβλάστες που καλλιεργούνταν σε 3% ή 20% οξυγόνο. Η καλλιέργεια κυττάρων σε συνθήκες χαμηλού οξυγόνου δεν ήταν εύκολη υπόθεση. Η εργασία σε 3% οξυγόνου σήμαινε ότι ακόμη και οι καθημερινές διαδικασίες – όπως η μετακίνηση πιάτων, η λύση κυττάρων ή η προσθήκη αντιδραστηρίων – έπρεπε να γίνονται γρήγορα και προσεκτικά, ώστε τα κύτταρα να μην εκτίθενται σε ατμοσφαιρικό οξυγόνο.

Ο Alexander Stuart, πρώην μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριο της de Lange και τώρα ερευνητής στο Harvard, δήλωσε: “Κάθε φορά που τα κύτταρα ή τα αντιδραστήρια βρίσκονται εκτός του ειδικού θαλάμου χαμηλού οξυγόνου, εκτίθενται σε 20% οξυγόνο, το οποίο μπορεί να αλλάξει το μοριακό περιβάλλον μέσα σε λίγα λεπτά. Αυτό σημαίνει ότι συχνά βρίσκεστε σε έναν αγώνα για να ολοκληρώσετε όλα τα βήματα του πρωτοκόλλου όσο το δυνατόν πιο γρήγορα, ώστε να διατηρήσετε τα δείγματα σε χαμηλό οξυγόνο όσο το δυνατόν περισσότερο.”

Ο Stuart διαπίστωσε ότι η ATM μόνη της επιβάλλει τη γήρανση τόσο σε 3% όσο και σε 20% οξυγόνο.