Η επιγενετική μετατόπιση εξηγεί τη μεγαλύτερη ευαλωτότητα του γηρασμένου εντέρου στον καρκίνο
Ερευνητές από το Leibniz Institute on Aging – Fritz Lipmann Institute (FLI) στη Γερμανία, το Molecular Biotechnology Centre (MBC) στην Ιταλία και το Πανεπιστήμιο του Τορίνο, ανακάλυψαν έναν θεμελιώδη μηχανισμό που σχετίζεται με τη γήρανση του εντέρου. Καθώς περνά ο χρόνος, μια συγκεκριμένη μορφή επιγενετικής γήρανσης, γνωστή ως ACCA drift, συσσωρεύεται στα εντερικά βλαστοκύτταρα. Αυτή η διαδικασία οδηγεί στο κλείσιμο σημαντικών γονιδίων μέσω υπερμεθυλίωσης, με αποτέλεσμα να επηρεάζει την υγεία του εντέρου.
Η διαδικασία γήρανσης του εντέρου
Το ανθρώπινο έντερο ανανεώνεται πιο γρήγορα από οποιοδήποτε άλλο ιστό, καθώς κάθε λίγες ημέρες δημιουργούνται νέα κύτταρα από εξειδικευμένα βλαστοκύτταρα. Ωστόσο, με την πάροδο της ηλικίας, οι επιγενετικές αλλαγές συσσωρεύονται σε αυτά τα βλαστοκύτταρα. Αυτές οι χημικές σηματοδοτήσεις στο DNA λειτουργούν σαν διακόπτες, καθορίζοντας ποια γονίδια παραμένουν ενεργά.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο περιοδικό Nature Aging, διεξήχθη από μια διεθνή ομάδα υπό την ηγεσία του καθηγητή Francesco Neri από το Πανεπιστήμιο του Τορίνο. Τα ευρήματα δείχνουν ότι οι αλλαγές στο έντερο δεν συμβαίνουν τυχαία, αλλά ακολουθούν ένα συγκεκριμένο μοτίβο καθώς γερνάμε, το οποίο οι ερευνητές ονομάζουν ACCA (Aging- and Colon Cancer-Associated) drift. “Παρατηρούμε ένα επιγενετικό μοτίβο που γίνεται ολοένα και πιο εμφανές με την ηλικία,” αναφέρει ο καθηγητής Neri.
Η σύνδεση με τον καρκίνο του παχέος εντέρου
Ιδιαίτερα επηρεάζονται γονίδια που διατηρούν την ισορροπία στους υγιείς ιστούς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που ελέγχουν την ανανέωση του εντερικού επιθηλίου μέσω της οδού σήμανσης Wnt. Οι αλλαγές που περιγράφονται ως “μετατόπιση” εντοπίζονται όχι μόνο στο γηρασμένο έντερο, αλλά και σχεδόν σε όλα τα δείγματα καρκίνου του παχέος εντέρου που εξετάστηκαν. Αυτό υποδηλώνει ότι η γήρανση των βλαστοκυττάρων δημιουργεί ένα περιβάλλον που ευνοεί την ανάπτυξη καρκίνου.
Αξιοσημείωτο είναι ότι η μετατόπιση δεν κατανέμεται ομοιόμορφα σε όλο το έντερο. Κάθε εντερική κρυπτός, μια μικρή σωληνοειδής περιοχή της εντερικής βλεννογόνου, προέρχεται από ένα μόνο βλαστοκύτταρο. Όταν αυτό το βλαστοκύτταρο υποστεί επιγενετικές αλλαγές, ολόκληρη η κρυπτός υιοθετεί αυτές τις αλλαγές. Όπως εξηγεί η Δρ. Άννα Κρεπελόβα, “Με την πάροδο του χρόνου, περισσότερες περιοχές με παλαιότερο επιγενετικό προφίλ αναπτύσσονται στον ιστό. Μέσω της φυσικής διαδικασίας διαίρεσης των κρυπτών, αυτές οι περιοχές συνεχώς επεκτείνονται και μπορούν να συνεχίσουν να αναπτύσσονται για πολλά χρόνια.”
Η αιτία της επιγενετικής μετατόπισης
Αλλά γιατί συμβαίνει αυτή η μετατόπιση; Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα παλαιότερα εντερικά κύτταρα απορροφούν λιγότερο σίδηρο, ενώ ταυτόχρονα απελευθερώνουν περισσότερο σίδηρο. Αυτό μειώνει την ποσότητα διαθέσιμου σιδήρου (II) στον πυρήνα του κυττάρου, που λειτουργεί ως συνένζυμο για τα ένζυμα TET (ten-eleven translocation). Αυτά τα ένζυμα συνήθως προστατεύουν από τις υπερβολικές μεθυλιώσεις του DNA, αλλά αν το κύτταρο δεν έχει αρκετό σίδηρο, δεν μπορούν να εκτελέσουν τη δουλειά τους σωστά. Οι υπερβολικές μεθυλιώσεις του DNA δεν αποδομούνται πλέον.
Όταν δεν υπάρχει αρκετός σίδηρος στα κύτταρα, οι ελαττωματικές σηματοδοτήσεις παραμένουν στο DNA. Και τα κύτταρα χάνουν την ικανότητά τους να αφαιρούν αυτές τις σηματοδοτήσεις. Η Δρ. Άννα Κρεπελόβα προσθέτει: “Αυτό έχει ένα είδος ντόμινο αποτέλεσμα: καθώς η δραστηριότητα των TET μειώνεται, όλο και περισσότερες μεθυλιώσεις του DNA συσσωρεύονται και σημαντικά γονίδια απενεργοποιούνται, “πέφτουν σιωπηλά”. Αυτό μπορεί να επιταχύνει περαιτέρω την επιγενετική μετατόπιση.
Η ερευνητική ομάδα κατέδειξε επίσης ότι ήπιες φλεγμονώδεις διαδικασίες στο έντερο που σχετίζονται με τη γήρανση ενισχύουν περαιτέρω αυτόν τον μηχανισμό. Οι φλεγμονώδεις σήματα αλλάζουν την κατανομή του σιδήρου στον ιστό, προσθέτοντας μια ακόμα διάσταση στην κατανόηση της σύνθετης σχέσης μεταξύ γήρανσης και καρκίνου του παχέος εντέρου.
