Νέα μελέτη αποκαλύπτει ότι οι αναστολείς κινάσης επιταχύνουν την αποδόμηση πρωτεϊνών
Οι πρωτεϊνικές κινάσες λειτουργούν ως μοριακοί διακόπτες στα κύτταρα, ελέγχοντας κρίσιμες διαδικασίες όπως η ανάπτυξη, η διαίρεση, η επικοινωνία και η επιβίωση. Αυτοί οι διακόπτες, όταν παραμένουν ενεργοί, μπορούν να οδηγήσουν σε καρκίνο και άλλες ασθένειες. Όχι τυχαία, οι κινάσες έχουν γίνει από τους πιο σημαντικούς στόχους φαρμάκων στη σύγχρονη ιατρική, με πάνω από 80 αναστολείς κινάσης να έχουν λάβει έγκριση από τον FDA και σχεδόν διπλάσιους να βρίσκονται σε κλινική ανάπτυξη.
Η ανατροπή στην κατανόηση της φαρμακολογίας των αναστολέων
Αυτά τα φάρμακα σχεδιάστηκαν για να μπλοκάρουν την ενζυμική δραστηριότητα, αλλά μια νέα μελέτη που διεξήχθη από το CeMM, το Ινστιτούτο Έρευνας για τη Μοριακή Ιατρική της Αυστριακής Ακαδημίας Επιστημών, σε συνεργασία με το AITHYRA Institute και το Ινστιτούτο Έρευνας στη Βιοϊατρική, αποκαλύπτει μια ενδιαφέρουσα πτυχή: οι αναστολείς κινάσης μπορούν επίσης να επιταχύνουν την αποδόμηση των πρωτεϊνών που στοχεύουν. Τα ευρήματα, που δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Nature, δείχνουν ότι η φαρμακολογία των αναστολέων κινάσης περιλαμβάνει και την πρόκληση αποδόμησης, κάτι που δεν είναι σπάνιο αλλά μάλλον συνηθισμένο.
Μηχανισμοί και ευρήματα της έρευνας
Προηγούμενες ενδείξεις είχαν υποδείξει ότι οι αναστολείς μπορεί να αποσταθεροποιούν τους στόχους τους, αλλά οι μηχανισμοί και η έκταση αυτού του φαινομένου παρέμεναν ασαφείς. Για να το διερευνήσουν, οι ερευνητές προχώρησαν σε συστηματική ανάλυση 98 κινάσων χρησιμοποιώντας μια βιβλιοθήκη 1.570 αναστολέων, παρακολουθώντας την αφθονία των πρωτεϊνών με την πάροδο του χρόνου. Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά: 232 ενώσεις μείωσαν τα επίπεδα τουλάχιστον μιας κινάσης, επηρεάζοντας συνολικά 66 διαφορετικές κινάσες.
Ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις ακολούθησαν τη γνωστή διαδρομή της «αφαίρεσης χορηγών», όπου η δέσμευση του αναστολέα εμποδίζει τον σταθεροποιητικό χορηγό HSP90 να προστατεύσει τις κινάσες-στόχους. Ωστόσο, πολλές άλλες περιπτώσεις δεν ακολούθησαν αυτή τη διαδρομή. Οι ερευνητές ανακάλυψαν έναν κοινό μηχανιστικό κανόνα: οι αναστολείς μπορούν να ωθήσουν τις κινάσες σε τροποποιημένες καταστάσεις που είναι φυσικά ασταθείς και επομένως απομακρύνονται πιο γρήγορα από τα κυτταρικά πρωτεολυτικά κυκλώματα.
Συμπεράσματα και προοπτικές
«Η αποδόμηση που προκαλείται από τους αναστολείς αποδεικνύεται ότι είναι εκπληκτικά διαδεδομένη», δηλώνει η Natalie Scholes, ανώτερη μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο CeMM και πρώτη συγγραφέας της μελέτης. «Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι οι μικρές μόρια δεν μπλοκάρουν μόνο τη δραστηριότητα των κινάσων, αλλά μπορούν να μετατοπίσουν τις πρωτεΐνες σε διαμορφώσεις που το κύτταρο αναγνωρίζει ως ασταθείς. Αυτό σημαίνει ότι οι αναστολείς μπορούν να λειτουργούν και ως αποδομητές, προσθέτοντας μια νέα διάσταση στη λειτουργία αυτών των φαρμάκων.»
Η μελέτη αυτή αποδεικνύει ότι η αποδόμηση δεν είναι μια ανωμαλία αλλά μέρος του φαρμακολογικού φάσματος των αναστολέων κινάσης. Η κατανόηση αυτής της διάστασης θα μπορούσε να μας βοηθήσει να σχεδιάσουμε καλύτερα φάρμακα που δεν απλώς σιωπούν τις κινάσες, αλλά τις απομακρύνουν τελείως – και σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να εξηγήσει απροσδόκητες επιδράσεις υφιστάμενων θεραπειών.
Η έρευνα αυτή ανοίγει νέες προοπτικές για τη φαρμακολογία και τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με τις κινάσες, υπογραμμίζοντας τη σημασία της κατανόησης των μηχανισμών που διέπουν τη δράση αυτών των φαρμάκων.
