Μελέτη αποκαλύπτει ότι τα φάρμακα GLP-1 βελτιώνουν τη δύναμη και αναστρέφουν τη βιολογία της γήρανσης σε ποντίκια
Μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Cell Metabolism εξετάζει πώς η αγωγή με τους αγωνιστές υποδοχέα γλυκαγόνης (GLP-1R) μπορεί να αντιστρέψει τη γήρανση σε διάφορα όργανα, προσφέροντας μια πιθανή στρατηγική που δεν επηρεάζει το βάρος. Οι ερευνητές εστίασαν στη σημασία της υποθαλάμιας εξάρτησης και συνέκριναν τα αποτελέσματα με την αναστολή του στόχου των θηλαστικών της ραπαμυκίνης (mTOR).
Η γήρανση και οι προκλήσεις της
Μέχρι το 2050, αναμένεται ότι ένας στους έξι ανθρώπους θα είναι άνω των 65 ετών, με πολλούς να ζουν περισσότερο με χρόνιες παθήσεις που επιβαρύνουν τις οικογένειες και τα συστήματα υγείας. Η γήρανση αλλάζει τον μεταβολισμό, την ανοσία και τη ρύθμιση των γονιδίων, μειώνοντας σταδιακά τη δύναμη, τη νοημοσύνη και την ανθεκτικότητα.
Προτάσεις που μιμούνται την περιορισμένη θερμιδική πρόσληψη, απομακρύνουν τα γηρασμένα κύτταρα ή αναστέλλουν το mTOR δείχνουν υποσχέσεις, αλλά εγείρουν ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια, τη δοσολογία ή την εφικτότητα. Η βιολογία του GLP-1 συνδέει την όρεξη, το μεταβολισμό και τους εγκεφαλικούς μηχανισμούς και ήδη χρησιμοποιείται κλινικά.
Η μελέτη και τα ευρήματα
Οι ερευνητές μελέτησαν αρσενικά ποντίκια C57BL/6 σε δύο ομάδες. Στην πρώτη ομάδα, τα ποντίκια άρχισαν ενδοπεριτοναϊκές ενέσεις του αγωνιστή GLP-1R, εξενατίδη, ή ενός ελέγχου (PBS) σε ηλικία 11 μηνών και συνέχισαν για 30 εβδομάδες. Η δύναμη λαβής και η λειτουργία κινητικότητας αξιολογήθηκαν σε τρία σημεία: στην αρχή, μετά από τρεις μήνες και μετά από έξι μήνες.
Η χωρική μάθηση και η μνήμη εξετάστηκαν με τη βοήθεια του Y-maze και του Barnes maze. Η σωματική μάζα και η πρόσληψη τροφής παρακολουθήθηκαν εβδομαδιαίως, ενώ το επίπεδο γλυκόζης στο αίμα μετρήθηκε μετά από νηστεία στο τέλος της μελέτης.
Στο τέλος της μελέτης, συλλέχθηκαν όργανα και αίμα για ανάλυση RNA-seq, μικρογραφίες DNAm και μεταβολικά δεδομένα. Η ανάλυση δικτύου γονιδιακής συν-έκφρασης και η ανάλυση κύριων συστατικών εξέτασαν τις πολυ-ομικές αλλαγές και τα χαρακτηριστικά της γήρανσης.
Στη δεύτερη ομάδα, ποντίκια 18 μηνών έλαβαν ιό αδενοσυνδεδεμένο (AAV) που κωδικοποιεί shRNA για να μειώσουν την έκφραση του GLP-1R, ακολουθούμενα από θεραπεία με εξενατίδη ή PBS για 13 εβδομάδες. Ένα συγκριτικό γκρουπ έλαβε τον αναστολέα mTOR, ραπαμυκίνη, και καταγράφηκε η εξερευνητική συμπεριφορά.
Συμπεράσματα
Στα γηρασμένα ποντίκια, ο αγωνιστής GLP-1R βελτίωσε συγκεκριμένες λειτουργίες που συνήθως μειώνονται με την ηλικία. Συγκριτικά με το PBS, η εξενατίδη αύξησε σταδιακά τη δύναμη λαβής και την απόδοση στο ροτάροδ, ενώ η απόδοση στα Y-maze και Barnes maze παρέμεινε σχετικά σταθερή. Η εξερευνητική δραστηριότητα ήταν παρόμοια, αν και τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία πέρασαν περισσότερο χρόνο στην περιφέρεια της αρένας, κάτι που συνάδει με γνωστές συμπεριφορές γήρανσης.
Η δοσολογία που επιλέχθηκε δεν επηρέασε σημαντικά το βάρος και την πρόσληψη τροφής, ενώ τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα παρέμειναν συγκρίσιμα. Η μάζα του γονιδιακού λίπους μειώθηκε στην ομάδα εξενατίδης, επιβεβαιώνοντας την ελάχιστη επίδραση στη σωματική μάζα.
Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η αγωγή με GLP-1R μπορεί να προσφέρει ηλικιακά επιλεκτικά οφέλη, ανοίγοντας νέους δρόμους στην έρευνα για την αντιγήρανση.
